Antecedentes: La muerte celular programada (PCD) influye dinámicamente en el pronóstico del cáncer de mama (CM) a través de interacciones con el microambiente tumoral (TME). Investigamos 13 patrones de PCD para descifrar su impacto pronóstico y los vínculos mecanicistas con los resultados impulsados por el TME. Nuestro estudio tuvo como objetivo explorar los mecanismos complejos subyacentes a estas interacciones y establecer un modelo de predicción pronóstica para el cáncer de mama. Métodos: Utilizando conjuntos de datos de TCGA y METABRIC, integramos análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes de muestra única (ssGSEA), análisis de redes de co-expresión génica ponderada (WGCNA) y Operador de Selección y Encogimiento Absoluto Mínimo (LASSO) para explorar las interacciones PCD-TME. Los análisis multidimensionales incluyeron infiltración inmune, heterogeneidad genómica y enriquecimiento de vías funcionales. Resultados: Nuestros resultados indicaron que una alta actividad de apoptosis y piroptosis, junto con una baja autofagia, se correlacionaron con un pronóstico favorable, impulsado por una inmunidad antitumoral mejorada, que incluía una mayor polarización de macrófagos M1 y células T CD8+ activadas en el TME. Los genes relacionados con la PCD podrían promover la metástasis tumoral y un mal pronóstico a través de la señalización de VEGF/HIF-1/MAPK y la respuesta inmune, incluida la diferenciación de células Th1/Th2, mientras que la aparición de nuevos eventos tumorales (metástasis/cánceres secundarios) se relacionaron con características clínicas específicas y espectros de mutación génica, incluidas mutaciones de TP53/CDH1 e inestabilidad genómica. Construimos un modelo LASSO de seis genes (, , , , , ) para predecir el pronóstico e identificar pacientes de CM de alto riesgo (para la supervivencia a cinco años, AUC = 0.76 en TCGA; 0.74 en METABRIC). En este sentido, los pacientes del subtipo de alto riesgo mostraron un pronóstico más pobre, también caracterizado por una matriz de microambiente más baja e infiltración de inmunocitos regulada a la baja. Estas seis firmas génicas también mostraron valor pronóstico con una expresión diferencial significativa en los niveles génico y proteico de las muestras de CM. Conclusión: Nuestro estudio proporcionó un panorama completo de la diferencia de supervivencia del cáncer y el eje de interacción PCD-TME relacionado, y destacó que los estados de alta apoptosis/piroptosis causaron un pronóstico favorable, con mecanismos subyacentes estrechamente relacionados con el TME donde la inmunidad antitumoral sería beneficiosa para el pronóstico del paciente. Estos hallazgos resaltaron el potencial del modelo para la estratificación de riesgos en el CM.