Las enfermedades hepáticas involucran muchos tipos celulares distintos y funcionalmente diversos, pero sigue sin estar claro qué estados celulares específicos contribuyen al riesgo genético heredado. En este estudio, integramos datos genéticos de varias enfermedades hepáticas con perfiles de expresión génica de células individuales de tejido hepático humano para identificar células asociadas a enfermedades a resolución de célula única. Al centrarnos en la heterogeneidad celular, encontramos que el riesgo genético no está asociado con tipos celulares amplios, sino con subpoblaciones distintas definidas por sus estados funcionales. En particular, las células endoteliales sinusoidales hepáticas y los colangiocitos mostraron asociaciones con enfermedades solo cuando estaban en estados activados por el sistema inmunológico o en respuesta al estrés. Por ejemplo, las enfermedades hepáticas autoinmunitarias y virales estaban vinculadas a subconjuntos inflamatorios, no a sus contrapartes metabólicamente activas. Estos hallazgos demuestran que el riesgo de enfermedad está moldeado por estados celulares específicos dentro de poblaciones heterogéneas. Nuestro estudio subraya la necesidad de considerar la diversidad de estados celulares al estudiar los mecanismos de la enfermedad y desarrollar terapias dirigidas.