A pesar del progreso de enfoques terapéuticos para tratar la infección por COVID-19, el interés en desarrollar agentes antivirales efectivos sigue siendo alto, debido a la posibilidad de la aparición de cepas viables resistentes al SARS-CoV-2. En este artículo, describimos un protocolo computacional para identificar posibles inhibidores covalentes de M del SARS-CoV-2. Combinando varias técnicas in silico, evaluamos el potencial del andamiaje basado en péptidos con diferentes cabezas de guerra como una alternativa significativa a los grupos electrófilos de nitrilos y aldehídos. Diseñamos racionalmente cuatro posibles inhibidores que contienen difluorstatona y un aceptor de Michael como cabezas de guerra. El análisis in silico, basado en acoplamiento molecular, acoplamiento covalente, simulación de dinámica molecular y FEP, indicó que los compuestos concebidos podrían actuar como inhibidores covalentes de M y que las cabezas de guerra investigadas pueden ser utilizadas para diseñar inhibidores covalentes contra proteasas de serina o cisteína como M del SARS-CoV-2. Nuestro trabajo enriquece el conocimiento sobre M del SARS-CoV-2, proporcionando una nueva estrategia potencial para su inhibición, allanando el camino para el desarrollo de antivirales efectivos.