La fasciolosis es una enfermedad económica importante en el ganado. Existe un interés global en el desarrollo de vacunas protectoras, ya que la terapia anthelminítica actual ya no es sostenible. Se necesita un mejor conocimiento de la interacción huésped-parásito para diseñar vacunas efectivas. Hasta la fecha, pocos estudios han evaluado la interacción huésped-parásito comparando animales infectados y reinfectados. El presente estudio evalúa las lesiones hepáticas microscópicas en ovejas infectadas y reinfectadas durante las etapas aguda y crónica de la infección. El estudio histopatológico reveló la presencia de focos necróticos (NF1) asociados con la migración de larvas durante las primeras etapas de la infección en los grupos de primoinfectados (PI) y reinfectados (RI). En las etapas tardías de la infección del grupo PI y en las etapas temprana y tardía de la infección en los grupos RI, se encontraron focos necróticos/hemorrágicos extensos (NF2) en las cercanías de conductos biliares agrandados, algunos de los cuales contenían duelas adultas, sugiriendo que los parásitos pueden haber causado NF2 mientras se alimentaban. El estudio inmunohistoquímico reveló un aumento en las células T Foxp3+ en ambos grupos PI y RI con respecto al grupo UC y en los infiltrados adyacentes a NF1 en los grupos RI con respecto al grupo PI, sugiriendo que inducen la expansión de células T Foxp3 para facilitar la supervivencia del parásito. Además, en ambos grupos PI y RI, y durante las etapas aguda y crónica de la infección, se encontró una pobre expresión de iNOS acompañada de una fuerte expresión de CD163, sugiriendo una marcada activación M2 de macrófagos en las lesiones hepáticas, lo que puede estar relacionado con procesos de curación y también puede facilitar la supervivencia del parásito. Las principales diferencias entre los animales PI y RI fueron la infiltración más severa de eosinófilos y células T Foxp3+, mientras que RI no modificó la activación M2 de macrófagos que ocurre desde las primeras etapas de la primoinfección.