La polidactilia postaxial (PAP) es un trastorno congénito de anomalías en las extremidades caracterizado por dígitos extras posteriores. Las mutaciones en la región N-terminal de la proteína dedo de zinc 141 (gen recientemente se han relacionado con el tipo A de PAP. Las proteínas dedo de zinc muestran similitud en sus regiones N-terminales debido a los dominios dedo de zinc de tipo C2-H2, pero sus preferencias funcionales varían significativamente por los patrones de unión del ADN. Métodos: Este estudio delinea la asociación patogénica, la agregación errónea y el paradigma conformacional de una variante missense (c.1420C > T; p.T474I) en el gen que segrega PAP a través de un enfoque de simulaciones de dinámica molecular. Resultados: En la proteína ZNF141, las hélices desempeñan un papel crucial al unir tres pares de bases de ADN específicos. En la proteína ZNF141, las hélices H1, H3 y H6 adquieren más flexibilidad al adoptar una conformación de bucle. La disposición hacia afuera de la porción proximal de la hélice H9 en la proteína mutante se produce debido a la pérdida de los previos beta-hairpins en la región terminal C del dominio C2-H2. La pérdida de enlaces de hidrógeno y la exposición de residuos hidrofóbicos al solvente, así como la transformación de las hélices en bucles, causan disfunción en la proteína ZNF141. Estos cambios significativos en la estabilidad y conformación de la proteína mutante se validaron utilizando dinámica esencial y mapas de correlación cruzada, que revelaron que, tras la mutación puntual, el movimiento general de las proteínas y la correlación entre ellas eran completamente diferentes, lo que resultaba en la polidactilia postaxial tipo A. Conclusiones: Este estudio proporciona información molecular sobre la asociación estructural de la proteína ZNF141 con el tipo A de PAP. La identificación de residuos del sitio activo y leyendas ofrece nuevos objetivos terapéuticos para la proteína ZNF141. Además, reitera la importancia funcional del último residuo de una proteína.