La randomización mendeliana (MR) se emplea cada vez más como técnica para evaluar la causalidad de un factor de riesgo en un resultado utilizando datos observacionales. El procedimiento de dos etapas de mínimos cuadrados (2SLS) se utiliza comúnmente para examinar la causalidad utilizando variantes genéticas como variables instrumentales. La validez del 2SLS depende de una muestra representativa seleccionada al azar de una cohorte de estudio o de una población para el estudio de asociación de todo el genoma (GWAS), lo cual no siempre es cierto en la práctica. Por ejemplo, el diseño de secuenciación de fenotipo extremo (EPS) se utiliza ampliamente para investigar los determinantes genéticos de un resultado en GWAS, ya que tiene muchas ventajas como eficiencia, bajo costo de secuenciación o genotipado y gran poder para detectar la participación de variantes genéticas raras en la etiología de enfermedades. En este artículo, desarrollamos un enfoque novedoso, versátil y eficiente, denominado Análisis de MR bajo Muestreo de Fenotipos Extremos o Aleatorios (MREPS), para el análisis de MR de una muestra basado en muestras obtenidas a través del diseño de muestreo aleatorio o del diseño EPS no aleatorio. En simulaciones, MREPS proporciona estimaciones no sesgadas para efectos causales, errores de tipo I correctos para pruebas de efectos causales. Además, es robusto bajo diferentes diseños de estudio y tiene un alto poder. Estos resultados demuestran la superioridad de MREPS sobre el enfoque 2SLS estándar ampliamente utilizado. Aplicamos MREPS para evaluar y resaltar el efecto causal de la hemoglobina fetal total en el riesgo de anemia en pacientes con anemia de células falciformes utilizando dos estudios de cohorte independientes. Se implementó una interfaz web de la aplicación Shiny fácil de usar para que los profesionales puedan explorar fácilmente el MREPS.