Los coronavirus humanos (HCoVs) están seriamente asociados con enfermedades respiratorias en humanos y animales. El primer SARS-CoV patógeno humano emergió en 2002-2003. El segundo fue el MERS-CoV, reportado en Jeddah, Reino de Arabia Saudita, en 2012, y el tercero fue el SARS-CoV-2, identificado en la ciudad de Wuhan, China, a finales de diciembre de 2019. El gen HCoV-Spike (S) tiene la tasa más alta de mutación/inserción/borrado y ha sido el objetivo más utilizado para el desarrollo de vacunas/antivirales. En este manuscrito, discutimos la diversidad genética, las relaciones filogenéticas y los patrones de recombinación de HCoVs seleccionados, con énfasis en el gen de la proteína S del MERS-CoV y del SARS-CoV-2 para elucidar la posible aparición de nuevas variantes/cepas de coronavirus en un futuro cercano. Los hallazgos mostraron que el MERS-CoV y el SARS-CoV-2 tienen una identidad de secuencia significativa con los HCoVs seleccionados. El análisis del árbol filogenético formó un clúster separado para cada HCoV. El análisis del patrón de recombinación mostró que el HCoV-NL63-Japón era un probable recombinante. El HCoV-NL63-EE. UU. fue identificado como un padre principal, mientras que el HCoV-NL63-Países Bajos fue identificado como un padre menor. Los puntos de ruptura de recombinación comienzan en el genoma viral en la posición 142 de nucleótidos y terminan en la posición 1082 de nucleótidos con un IC del 99% y un valor p corregido por Bonferroni de 0.05. Los hallazgos de este estudio proporcionan información valiosa sobre la diversidad del gen S de HCoV, la recombinación y los patrones evolutivos. Con base en estos datos, se puede concluir que la posible aparición de nuevas cepas/variantes de HCoV es inminente.