Las proteínas de choque térmico (HSP), una familia de proteínas que incluye HSP27, HSP40, HSP60, HSP70 y HSP90, desempeñan roles críticos en los procesos celulares y a menudo están desreguladas en el cáncer. La proteína del Factor de Choque Térmico 1 (HSF1), el regulador maestro de la expresión de HSP, también es un objetivo prometedor para la terapia del cáncer debido a su implicación en la tumorogénesis. Este estudio es el primero en investigar el potencial de dos análogos novedosos de curcumina, MS13 (1,2-bis(4-hidroxi-3-metoxifenilo)-1,4-pentadieno-3-ona) y MS17 (1,5-bis(2-hidroxi-fenilo)-1,4-pentadieno-3-ona), como moduladores de estos objetivos clave. Empleando acoplamiento molecular y simulaciones de dinámica molecular (MD), investigamos las interacciones de MS13 y MS17 con HSF1 y el panel de HSP. Ambos compuestos demostraron una fuerte afinidad de unión para todas las proteínas, particularmente para HSP70, exhibiendo una mayor afinidad en comparación con la curcumina. El acoplamiento molecular reveló sitios de unión específicos para ambos compuestos en cada proteína objetivo, que fueron investigados más a fondo utilizando simulaciones de MD. MS17 generalmente formó complejos más estables con HSP27, HSP40, HSP60 y HSP70, lo que sugiere que podría ser un modulador más potente de estas proteínas específicas. En contraste, MS13 mostró una mayor estabilidad cuando estaba unido a HSF1 y HSP90. Estas diferentes variaciones podrían atribuirse a variaciones en las estructuras químicas de MS13 y MS17, lo que lleva a interacciones distintas con el sitio de unión de cada proteína. MS13 y MS17 exhiben perfiles de ADMET más ventajosos en comparación con la curcumina, particularmente en su permeabilidad predicha a la Barrera Hematoencefálica (BBB) y la superior permeabilidad y absorción de membrana pasiva de MS17. Estos hallazgos destacan el potencial de ambos, MS13 y MS17, como candidatos prometedores para el desarrollo de moduladores de HSP para el tratamiento del cáncer.