La quinasa activada por 5-adenosina monofosfato (AMPK) es una enzima que regula la homeostasis energética celular, la captación y oxidación de glucosa y ácidos grasos a niveles bajos de ATP celular. AMPK desempeña un papel importante en varios mecanismos moleculares y condiciones fisiológicas. Se ha demostrado que AMPK puede estar desregulada en diferentes enfermedades crónicas, como la inflamación, la diabetes, la obesidad y el cáncer. Debido a su papel fundamental en los procesos celulares fisiológicos y patológicos, AMPK se considera uno de los objetivos más importantes para el tratamiento de diferentes enfermedades. A lo largo de las décadas, se han descubierto diferentes compuestos que actúan sobre AMPK, comenzando por aquellos que activan AMPK indirectamente al alterar la relación AMP:ATP intracelular hasta compuestos que activan AMPK directamente al unirse a sus sitios de activación. Sin embargo, la alteración indirecta de la relación AMP:ATP intracelular influye en diferentes procesos celulares e induce efectos secundarios. Los activadores directos de AMPK mostraron resultados más prometedores en la eliminación de efectos secundarios, así como la posibilidad de diseñar fármacos para la activación de isoformas específicas de AMPK. En esta revisión, discutimos los fármacos que actúan sobre AMPK, concentrándonos especialmente en aquellos compuestos que activan AMPK imitando el AMP. Estos compuestos están poco descritos en la literatura y, aun así, quedan muchas preguntas sin respuesta sobre el mecanismo exacto de regulación del AMP. La investigación futura del mecanismo de unión del AMP permitirá desarrollar nuevos compuestos que, en combinación con otros, puedan activar AMPK de manera sinérgica.