El cáncer colorrectal (CCR) se ha convertido en una malignidad prevalente y mortal a lo largo de los años. La resistencia a los medicamentos sigue siendo un gran desafío en el tratamiento del CCR, afectando significativamente las tasas de supervivencia de los pacientes. La obesidad es un factor de riesgo clave para el desarrollo del CCR, y la evidencia acumulada indica que el aumento de la secreción de adipocinas, incluyendo la Visfatina, en condiciones de obesidad contribuye al desarrollo de resistencia en el CCR a varios métodos terapéuticos. La Amfiregulina (AREG) es un miembro de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que activa el receptor de EGF (EGFR), influyendo en múltiples características tumorogénicas de los cánceres. Los niveles de expresión anormales de AREG en las células cancerosas se han asociado con resistencia a la terapia anti-EGFR en los pacientes. Sin embargo, sigue sin estar claro si esta expresión anormal también impacta la resistencia del CCR a otros fármacos quimioterapéuticos. El objetivo de este estudio es examinar si los niveles de expresión de AREG podrían verse afectados en las células de CCR bajo estimulación de Visfatina, iniciando así el desarrollo de resistencia a la 5-fluorouracilo (5-FU). A través de nuestros resultados, encontramos que la Visfatina efectivamente aumenta la expresión de AREG, reduciendo la sensibilidad de las células de CCR HCT-116 a la citotoxicidad de 5-FU. Además, la regulación al alza de AREG está regulada por los factores de transcripción STAT3-CREB activados por la señalización JNK1/2 y p38. Este estudio destaca el papel significativo de la regulación al alza de AREG en las células de CCR en la iniciación de la resistencia quimioterapéutica a 5-FU bajo estimulación de Visfatina. Estos hallazgos proporcionan una comprensión más profunda del desarrollo de la resistencia a los medicamentos en el CCR bajo condiciones de obesidad y ofrecen nuevas perspectivas sobre la correlación entre un aumento anormal en los niveles de AREG y el desarrollo de resistencia a 5-FU en las células de CCR, lo cual debe ser considerado en futuras aplicaciones clínicas.