La dieta occidental que induce diabetes mellitus tipo 2 (T2D) puede eventualmente desencadenar neurodegeneración y deterioro de la memoria. Por lo tanto, es esencial identificar estrategias terapéuticas efectivas para superar las complicaciones de la T2D. Este estudio tuvo como objetivo investigar los efectos del enriquecimiento ambiental (EE) y las intervenciones con metformina sobre las disfunciones metabólicas, la muerte neuronal en el hipocampo y los déficits de memoria dependientes del hipocampo en ratas inducidas a T2D por una dieta alta en grasas/azúcares (HFS). Treinta y dos ratas machos (200-250 g) fueron divididas en cuatro grupos: grupo C (dieta estándar + jaula convencional); grupo D (dieta HFS + jaula convencional); grupo DE (dieta HFS + jaula EE/6 horas diarias); y grupo DM (dieta HFS + metformina + jaula convencional). El peso corporal se midió cada semana. Se midieron tareas de laberinto en T, parámetros antropométricos, bioquímicos, histológicos y morfométricos. También se analizaron los cambios en la expresión de genes hipocampales. Los parámetros antropométricos y bioquímicos mejoraron en los grupos DE y DM en comparación con el grupo D. Los grupos DE y DM tuvieron porcentajes de laberinto en T significativamente más altos que el grupo D. Estos grupos también presentaron mejores parámetros histológicos y morfométricos que el grupo D. Las intervenciones de EE y metformina mejoraron la expresión de genes hipocampales relacionados con la neurogénesis y la plasticidad sináptica (unión BDNF/TrkB, PI3K-Akt, Ras-MAPK, PLC-Ca y LTP). El enriquecimiento ambiental (EE) y la metformina mejoraron las funciones metabólicas, la supervivencia de neuronas hipocampales y la memoria dependiente del hipocampo en ratas inducidas a T2D por una dieta HFS. Los mecanismos subyacentes de estas intervenciones involucraron la expresión de genes que regulan la neurogénesis y la plasticidad sináptica.