La encefalopatía diabética, que afecta a más del 40% de los pacientes diabéticos a nivel mundial, representa una necesidad médica crítica no satisfecha con opciones terapéuticas limitadas. Este estudio investigó si la combinación de ácido alfa-lipoico (ALA), un antioxidante aprobado por la FDA, con metformina, el medicamento de primera línea para la diabetes, podría proporcionar una neuroprotección superior a través de la activación sinérgica de vías. Utilizando un modelo de rata de diabetes tipo 2 clínicamente relevante, demostramos que la terapia combinada produce efectos sinérgicos validados estadísticamente (índice de combinación < 1.0) en puntos finales moleculares, celulares y conductuales. La combinación restauró el metabolismo energético cerebral (recuperación del 92% de ATP), normalizó las defensas antioxidantes y mejoró drásticamente el rendimiento cognitivo, acercándose a los niveles de control. Dado que ambos medicamentos ya se utilizan de manera segura en la clínica, estos hallazgos apoyan la traducción inmediata a ensayos en humanos para la prevención del deterioro cognitivo diabético.