Las aleaciones de magnesio (Mg), particularmente Mg AZ31, han surgido como biomateriales prometedores para aplicaciones ortopédicas debido a su biodegradabilidad y características mecánicas favorables. Entre estas, la aleación Mg AZ31+SPF, sometida a tratamiento hidrotermal (HT), ha demostrado una mayor bioactividad. Nuestra investigación previa estableció que esta modificación superficial apoya la diferenciación osteogénica de células madre mesenquimatosas humanas (hMSCs) al modular tanto las vías de señalización canónicas como no canónicas, incluidas las implicadas en la osteogénesis, la respuesta hipóxica, la biogénesis de exosomas y el metabolismo lipídico. En el presente estudio, ampliamos nuestra investigación para evaluar los efectos de los extractos de Mg AZ31+SPF+HT y Mg AZ31+SPF en pre-osteoclastos murinos (células RAW 264.7) durante períodos de tratamiento de 3 y 6 días. Los objetivos principales fueron evaluar la biocompatibilidad e investigar los posibles impactos en la inducción de osteoclastogénesis y los perfiles de expresión de miARN. Métodos: Para evaluar la cito-compatibilidad, se evaluaron la actividad metabólica, la integridad del ADN y las alteraciones morfológicas en las células RAW 264.7. La diferenciación de osteoclastos se cuantificó utilizando tinción TRAP, junto con la evaluación de la expresión de marcadores osteoclastogénicos mediante qRT-PCR y ELISA. Las propiedades inmunomoduladoras de los extractos se examinaron utilizando ensayos BioPlex multiplex para cuantificar factores solubles involucrados en la curación ósea. Además, se realizó un perfil global de expresión de miARN utilizando un panel especializado que apunta a 82 microARN implicados en la remodelación ósea y la señalización inflamatoria. Resultados: El extracto de Mg AZ31+SPF+HT exhibió alta biocompatibilidad, sin efectos adversos observables en la viabilidad celular. Notablemente, se observó una reducción significativa en el número de células positivas para TRAP y multinucleadas en comparación con el grupo Mg AZ31+SPF. Este efecto fue corroborado por la downregulación de la expresión génica específica de osteoclastos y niveles reducidos de proteína MMP9. El perfil de citoquinas indicó que el extracto de Mg AZ31+SPF+HT promovió una liberación más temprana de citoquinas clave involucradas en el mantenimiento del equilibrio entre la formación y la resorción ósea, sugiriendo un papel beneficioso en la curación ósea. Además, el perfil de miARN reveló una firma reguladora distinta en las células tratadas con Mg AZ31+SPF+HT, con miARNs expresados diferencialmente asociados con inflamación, diferenciación de osteoclastos, apoptosis, resorción ósea, respuesta hipóxica y procesos metabólicos en comparación con las células tratadas con Mg AZ31+SPF. Conclusiones: En conjunto, estos hallazgos indican que el tratamiento hidrotermal de Mg AZ31+SPF (resultando en Mg AZ31+SPF+HT) atenúa la activación de pre-osteoclastos al influir en la morfología celular, la expresión génica y proteica, así como en la regulación post-transcripcional a través de la modulación de miARNs. La identificación preliminar de miARNs y la activación de sus redes regulatorias en pre-osteoclastos expuestos a aleaciones de Mg tratadas hidrotermalmente se describen aquí. En el contexto de la cirugía ortopédica, donde el remodelado óseo equilibrado es imperativo, nuestros resultados enfatizan la doble importancia de promover la formación ósea mientras se modula la resorción ósea para lograr una integración óptima del implante y asegurar la salud ósea a largo plazo.