En este estudio, para comprender mejor los mecanismos del profundo impacto del consumo de alcohol en la farmacocinética, eficacia y toxicidad de los fármacos, caracterizamos los cambios inducidos por el alcohol en el conjunto de enzimas y transportadores metabolizadores de fármacos (DMETs) en el hígado humano mediante un análisis proteómico global de microsomas hepáticos humanos de 94 donantes. Los niveles de proteínas DMET se analizaron en relación con el consumo de alcohol, la historia de tabaquismo y el sexo utilizando pruebas no paramétricas, que se fortalecieron aún más mediante análisis correlacionales. Para este fin, utilizamos un índice provisional de exposición al alcohol formulado en función de las abundancias relativas de cuatro proteínas marcadoras que mejor correlacionan con el nivel de consumo de alcohol. Los cambios inducidos por el alcohol en el pool de citocromo P450 incluyen aumentos significativos en los niveles de CYP2E1, CYP2B6, CYP2J2 y reductasa de NADPH-citocromo P450, y la disminución de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP4A11 y citocromo b. Los cambios en las abundancias de UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) comprenden un aumento de UGT1A6, UGT1A9 y UGT2A1, y una reducción de UGT1A3, UGT1A4, UGT2B7, UGT2B10 y UGT2B15. Los fumadores de tabaco mostraron niveles elevados de CYP1A2, UGT1A6 y UGT2B4 y niveles reducidos de FMO3, FMO4 y FMO5, mientras que en las mujeres, los niveles de CYP1A2, UGT2B17 y UGT2B15 fueron más bajos, y UGT2A3 y STS fueron más altos en comparación con los hombres. Los cambios inducidos por el alcohol en el conjunto de DMET a nivel proteico reportados aquí proporcionan profundas ideas sobre cómo el alcohol impacta el metabolismo de fármacos y xenobióticos.