El aumento de la proliferación y activación de las células estrelladas hepáticas (HSC) está asociado con el desarrollo de la fibrosis hepática. Hasta la fecha, no existen medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de la cirrosis hepática. La inducción de la apoptosis de las HSC es una de las soluciones para la fibrosis hepática. En este estudio, extraímos alfa-mangostina (1,3,6-trihidroxi-7-metoxi-2,8-bis(3-metil-2-butenil)-9H-xanten-9-ona) de los componentes de desecho de la pericarpio de mangostán. La estructura aislada de alfa-mangostina fue determinada y caracterizada con resonancia magnética nuclear (RMN) y espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) y comparada con los compuestos conocidos. Las actividades de la vía de señalización intracelular de alfa-mangostina en la activación de HSC inducida por el factor de crecimiento transformante-beta 1 (TGF-beta1) o el factor de crecimiento derivado de plaquetas subunidad B (PDGF-BB) fueron analizadas mediante Western blot y Reacción en Cadena de la Polimerasa Cuantitativa en Tiempo Real (Q-PCR). La disfunción mitocondrial y la apoptosis inducidas por alfa-mangostina en HSC fueron medidas mediante ensayo de seahorse y clivaje dependiente de caspasa. El efecto antifibrótico in vivo de alfa-mangostina fue evaluado en un modelo de ratón tratado con tetracloruro de carbono (CCl). Los datos mostraron que el tratamiento con alfa-mangostina inhibió la fosforilación de Smad2/3 inducida por TGF-beta1 y la expresión de alfa-actina de músculo liso (alfa-SMA) en HSC de manera dosis-dependiente. En cuanto a las vías de señalización de proliferación de HSC inducidas por PDGF-BB, el pretratamiento con alfa-mangostina suprimió la fosforilación de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK) y p38. Se observó la activación de la apoptosis dependiente de caspasa y la disfunción de la respiración mitocondrial (como la tasa de consumo de oxígeno, la producción de ATP y la capacidad respiratoria máxima) en las HSC tratadas con alfa-mangostina. El modelo de ratón de fibrosis hepática inducida por CCl mostró que la administración de alfa-mangostina disminuyó significativamente la expresión de los marcadores de fibrosis (alfa-SMA, colágeno-a2 (col1a2), desmina y metaloproteinasa-2 de matriz (MMP-2)) así como atenuó la deposición de colágeno hepático y el daño hepático. En conclusión, este estudio demuestra que alfa-mangostina atenúa la progresión de la fibrosis hepática al inhibir la proliferación de HSC y desencadenar señales de apoptosis. Por lo tanto, alfa-mangostina podría ser utilizado como un potencial agente terapéutico novedoso contra la fibrosis hepática.