La tecnología de diseño/manufactura asistida por computadora (CAD/CAM) se ha convertido en una parte cada vez más popular de la odontología, que hoy también incluye aplicaciones de compuestos de resina basados en CAD/CAM (RBC). Debido a que los RBC de CAD/CAM son mucho más difíciles de unir, todavía se están proponiendo muchos métodos y materiales de unión, mientras que el mejor método de aplicación sigue siendo objeto de debate. Por lo tanto, el presente estudio evalúa los factores causales para una unión confiable a largo plazo, que incluye la preparación de la superficie del RBC de CAD/CAM, el envejecimiento y el tipo de material de unión. Se calculó la confiabilidad de la unión y se complementó con fractografía para identificar los mecanismos de fractura. Se utilizaron cinco categorías de materiales de unión: (1) cemento de fosfato de zinc temporal, (2) cemento de ionómero de vidrio (GIC), (3) GIC modificado con resina, (4) cemento de resina adhesiva convencional (ARC) y (5) RC autoadhesivo. La mitad de las superficies de RBC de CAD/CAM (n = 200) fueron arenadas (SB) con óxido de aluminio de 50 um, mientras que la otra mitad permaneció sin tratar. Se realizaron mediciones de la resistencia de unión de los 400 especímenes resultantes después de 24 h (n = 200) o después de un envejecimiento adicional (10,000 termociclos entre 5 y 55 grados C) (n = 200). Los datos fueron analizados estadísticamente utilizando ANOVA de uno y tres factores seguido de la prueba post-hoc de Games-Howell (alpha = 0.05) y análisis de Weibull. El envejecimiento resultó en una disminución significativa de la resistencia de unión, principalmente para los cementos convencionales. Las mayores resistencias y confiabilidades de unión se registraron para ambos ARC. La SB causó un aumento significativo en la resistencia de unión para la mayoría de los materiales de unión, pero también causó microgrietas en el RBC de CAD/CAM. Estas microgrietas podrían comprometer la confiabilidad a largo plazo de la unión in vivo.