Risso es una antigua lima mediterránea cultivada que pertenece a la familia Rutaceae. Es una especie extremadamente difícil de recuperar, pero todavía se encuentra en algunos jardines privados en ciertas regiones del sur de Italia. Los frutos son una rica fuente de compuestos bioactivos, particularmente polifenoles, que se han relacionado con una reducción en el riesgo de varias enfermedades metabólicas. Aquí, se obtuvieron extractos de cáscara de hesperidio mediante maceración con mezclas de etanol:agua en diferentes proporciones (50:50, 80:20, 0:100) y los extractos crudos resultantes se pasaron a través de una columna de vidrio que contenía resinas adsorbentes para concentrar los compuestos polifenólicos. Después de la caracterización fitoquímica, los extractos se evaluaron por su actividad antioxidante utilizando espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica (EPR). Finalmente, el extracto rico en polifenoles en agua (ClumWp), que fue el extracto con el mayor contenido de flavonoides (18.355 +/- 1.607 mg/mL) y la actividad antioxidante más fuerte contra el radical hidroxilo, se probó para evaluar sus posibles efectos protectores sobre la acumulación de lípidos tanto en cultivos de hepatocitos 2D como en esferoides 3D. El tratamiento con 25 y 50 g/mL resultó en una reducción del contenido de lípidos intracelulares en la línea celular HepG2, mientras que el tratamiento con 100 ug/mL ClumWp resultó en una reducción del contenido de lípidos intracelulares en esferoides HepG2 + LX2. Además, el tratamiento con ClumWp aumentó significativamente los niveles de ATP en los esferoides en comparación con los no tratados, lo que sugiere su capacidad para restaurar y promover la producción de ATP. Nuestros resultados destacan que el estudio de especies descuidadas, como Risso, sigue siendo una valiosa oportunidad para valorizar la biodiversidad mediterránea, especialmente en el contexto de sus posibles aplicaciones para mejorar la salud humana. En particular, la fracción polifenólica de la cáscara mostró efectos prometedores sobre el metabolismo de lípidos y el equilibrio energético celular y puede resultar valiosa en el tratamiento de trastornos metabólicos como el MASLD, donde la acumulación de lípidos interfiere con las funciones celulares normales.