El ácido hialurónico (AH) es un nuevo aditivo alimentario funcional que tiene el potencial de mejorar la inflamación persistente, la inmunosupresión y el síndrome de catabolismo (PICS), pero los efectos biológicos del AH con diferentes pesos moleculares difieren drásticamente. Para investigar sistemáticamente la eficacia del AH en la alteración de los síntomas del PICS, se seleccionó específicamente el AH de peso molecular medio (PMM) para probar su efecto de intervención en un modelo de ratón PICS inducido por CLP a través de la administración oral, participando también el AH de alto peso molecular (PMA) y el AH de bajo peso molecular (PBM) en el proceso de validación experimental. Los resultados de las observaciones patológicas y de la flora intestinal mostraron que el AH PMM alivió rápidamente las lesiones pulmonares y los cambios estructurales intestinales en los ratones PICS a corto plazo. Sin embargo, aunque la administración a largo plazo de AH PMM redujo significativamente las proporciones de bacterias dañinas en la flora intestinal, las respuestas inflamatorias en los intestinos y pulmones de los ratones PICS fueron significativamente más altas en el grupo de AH PMM que en los grupos de AH PMA y PBM. El uso de AH PMA no solo redujo rápidamente la tasa de mortalidad de los ratones PICS, sino que también mejoró su fuerza de agarre y la recuperación de los índices del bazo y el timo. Además, promovió consistentemente la recuperación de los tejidos pulmonares e intestinales en los ratones PICS, y también ayudó en la restauración sostenida de su microbiota intestinal. Estos efectos fueron superiores a los del AH PBM y AH PMM. Los resultados experimentales indican que el AH de peso PMA tiene el mayor potencial para ser un complemento en el alivio del PICS como aditivo alimentario, mientras que la seguridad de otros AH requiere más atención.