Los productos biológicos, una clase de terapias derivadas de organismos vivos, ofrecen enormes ventajas a los pacientes que luchan contra enfermedades y trastornos desafiantes. Los tratamientos basados ​​en productos biológicos pueden estimular el sistema inmunitario para detener los ataques de infecciones o dirigirse a vías específicas para bloquear la formación de tumores.

“Estas drogas, que han existido durante los últimos 20 años, hacen magia”, dice Amir Erfani, un postdoctorado en el Departamento de Ingeniería Química (ChemE) del MIT. “Pueden salvar a millones de personas en todo el mundo”.

Pero la efectividad incomparable de los productos biológicos tiene un costo. Pueden ser difíciles de administrar y, a menudo, exigen infusiones intravenosas (IV) que consumen mucho tiempo en las clínicas. Ya sea para los pacientes que luchan con condiciones que ponen en peligro la vida o de por vida, la perspectiva de pasar horas fuera de casa, cada pocas semanas, puede resultar extremadamente desalentadora.

Ahora, un nuevo trabajo de un equipo del MIT en colaboración con la compañía farmacéutica Merck, que financió la investigación, sugiere una solución práctica para superar la dificultad de administrar productos biológicos. En un artículo reciente publicado en Advanced Healthcare Materials, estos investigadores describen una plataforma de hidrogel para administrar anticuerpos monoclonales (MAB), un tipo de biológico, mediante inyección subcutánea.

Erfani es el autor principal del artículo. Los coautores incluyen a Jeremy M. Schieferstein, un postdoctorado en ChemE en el momento del estudio, ahora científico principal en Elektrofi; Apoorv Shanker, un postdoctorado en ChemE; Paula Hammond, profesora del Instituto y directora de ChemE; y Patrick S. Doyle, profesor de ingeniería química Robert T. Haslam (1911), así como investigadores de Merck.

“Este es un hito importante”, dice Doyle. “Estamos en camino de transformar la próxima generación de tratamientos con anticuerpos monoclonales y otros tipos de terapias”.

Anticuerpos de prueba superior

A diferencia de la mayoría de los medicamentos convencionales que se formulan químicamente y se componen de moléculas pequeñas, los productos biológicos son cadenas de proteínas, azúcares y segmentos de ADN en expansión y rebeldes, genéticamente modificadas a partir de fuentes vivas. Estas gigantescas moléculas orgánicas no se prestan al tipo de empaque denso y ordenado que se encuentra típicamente en las píldoras sintetizadas o las suspensiones inyectables.

Tome el MAB en el que se centraron Erfani y Doyle, llamado pembrolizumab, o pembro para abreviar. Este anticuerpo único se une a un receptor asociado con la mediación de las respuestas inmunitarias a las células tumorales y se usa en una variedad de cánceres a veces intratables. Pembro normalmente se administra en una solución diluida por vía intravenosa durante varias horas para lograr el tipo de concentraciones necesarias para que sea eficaz. (Merck ha patentado esta formulación del fármaco como Keytruda).

“Cuando intenta concentrar las formulaciones existentes, la viscosidad de las moléculas crece astronómicamente”, dice Doyle. “En un punto crítico, casi comienzan a sentir el uno por el otro e interactúan para convertirse en una especie de pasta”. Forzadas a unirse, las moléculas de pembro se vuelven inestables y cambian su estructura, socavando sus propiedades terapéuticas.

Así que el equipo de investigadores de Doyle en el Grupo de Ingeniería de Materia Blanda se dispuso a crear una versión de pembro que pudiera inyectarse en concentraciones lo suficientemente altas para ser eficaz, pero en volúmenes lo suficientemente pequeños para administrarse de manera cómoda y rápida justo debajo de la piel (la segunda preferencia de la mayoría de los pacientes y médicos, después de tragar una pastilla). Con experiencia en cuestiones de flujo, microfluidos y formulaciones farmacéuticas, el laboratorio estaba bien equipado para el desafío.

Dejarse llevar

“Este MAB es súper pegajoso y delicado, y necesitábamos encontrar alguna forma de que sus moléculas se movieran libremente dentro de una jeringa”, dice Erfani. “La idea que tuvimos fue usar partículas de hidrogel, hechas de biopolímeros a base de azúcar que aman el agua y que brindan un ambiente agradable donde una proteína va a estar muy feliz”, dice Doyle. “Los habíamos usado para otras aplicaciones, y sabía que si podíamos hacerlos lo suficientemente pequeños, podrían atravesar una aguja sin obstruirla”. 

Los investigadores sabían por la literatura sobre toxicidad que sus cápsulas de hidrogel serían biocompatibles y se comportarían en una jeringa. “Las partículas de hidrogel se aprietan y pueden rodar unas sobre otras y, de hecho, fluir”, dice Erfani. Parecía fácil incorporar moléculas de pembro con la densidad correcta para una inyección subcutánea de uno a dos milímetros. Pero, como tantas otras cosas en ingeniería, el diablo resultó estar en los detalles.

"Fue complicado mantener el anticuerpo intacto durante el proceso de fabricación y luego garantizar que pudiera ser biológicamente efectivo, ya que se dispersaba adecuadamente debajo de la piel", dice Doyle. Cualquier desviación de la formulación precisa del pembro integrado en las cápsulas blandas de hidrogel podría hacer que el MAB sea ineficaz o peor.

En una serie de experimentos que duraron casi cinco años, el laboratorio de Doyle experimentó para lograr el equilibrio perfecto de características. Sus estudios se basaron en un dispositivo casero que expulsa una solución de biopolímero y cristales de pembro juntos primero en el aire y luego en un baño donde se fusionan en perlas.

“Probamos muchas variables en nuestro espacio de diseño”, dice Erfani, incluidas diferentes concentraciones de pembro y la composición y el pH de las soluciones de polímero. “El objetivo no era solo desarrollar un fármaco en nuestro laboratorio, sino desarrollar un proceso que pudiera adaptarse fácilmente a la fabricación farmacéutica”. Con su experiencia previa en la industria desarrollando tipos de MAB en estructura cristalina estable, Erfani ayudó a empujar al equipo a la línea de meta. “No solo aportó toda esta química física al proceso, sino que descubrió el diseño experimental y cómo ejecutarlo”, dice Doyle.

Una amplia plataforma

Los investigadores ahora están poniendo a prueba su formulación de pembro a través de ensayos in vivo, con el objetivo de obtener la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. en los próximos años. Pero Doyle y su grupo tienen objetivos más amplios para la plataforma de hidrogel que inventaron. “Creemos que esta plataforma es independiente del MAB, lo que significa que podemos obtener muchas moléculas diferentes formuladas con la concentración y fluidez correctas”, dice. "Eso es un gran problema".

Entre las posibilidades que prevé Doyle se encuentran una liberación lenta y sostenida de las partículas de hidrogel que contienen MAB, piense en semanas, después de la inyección. La plataforma podría acomodar otros tipos de moléculas, como las citoquinas, para amplificar la respuesta inmune o dirigirse a vías específicas del cáncer. Los hidrogeles también podrían incorporar dos tipos de medicamentos que mejoran las propiedades de los demás.

Erfani señala los posibles impactos sociales de la plataforma. “Nuestra tecnología tiene la posibilidad de mejorar la accesibilidad de los tratamientos al reducir la dependencia de los pacientes en los hospitales”, dice. Reemplazar las sesiones intravenosas con menos inyecciones de una sola inyección liberaría tiempo en las clínicas para más pacientes, alentaría un mayor cumplimiento e incluso reduciría el precio del medicamento, señala. La gente podría algún día administrarse sus propias inyecciones en casa.

Erfani está especialmente intrigado por la idea de mover muchos más medicamentos a esta plataforma, incluidos algunos que murieron al principio del desarrollo. “Hay compañías farmacéuticas que se dieron por vencidas porque no podían formularse en concentraciones lo suficientemente altas”, dice. "¿No sería súper emocionante reutilizar un medicamento que salva vidas y traerlo de vuelta al mercado?"