Un nuevo estudio de neurocientíficos del MIT revela cómo variantes raras de un gen llamado ABCA7 pueden contribuir al desarrollo del Alzheimer en algunas de las personas que lo portan.

Las versiones disfuncionales del gen ABCA7, presentes en una proporción muy pequeña de la población, contribuyen significativamente al riesgo de Alzheimer. En el nuevo estudio, los investigadores descubrieron que estas mutaciones pueden alterar el metabolismo de los lípidos, que desempeñan un papel importante en las membranas celulares.

Esta alteración hiperexcita las neuronas y las lleva a un estado de estrés que puede dañar el ADN y otros componentes celulares. Los investigadores descubrieron que estos efectos podrían revertirse mediante el tratamiento de las neuronas con colina, un importante precursor de componentes básicos necesario para la formación de membranas celulares.

“Observamos de forma sorprendente que, al tratar estas células con colina, se revirtieron muchos de los defectos transcripcionales. También descubrimos que el fenotipo de hiperexcitabilidad y los niveles elevados de péptidos beta-amiloide que observamos en las neuronas que perdieron ABCA7 se redujeron después del tratamiento”, afirma Djuna von Maydell, estudiante de posgrado del MIT y autora principal del estudio.

Li-Huei Tsai, director del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT y profesor Picower en el Departamento de Ciencias Cerebrales y Cognitivas del MIT, es el autor principal del artículo, que aparece hoy en Nature.

disfunción de la membrana

Estudios genómicos de pacientes con Alzheimer han descubierto que las personas que portan variantes de ABCA7 que generan niveles reducidos de proteína ABCA7 funcional tienen aproximadamente el doble de probabilidades de desarrollar Alzheimer que las personas que no tienen esas variantes.

ABCA7 codifica una proteína que transporta lípidos a través de las membranas celulares. El metabolismo lipídico también es el objetivo principal de un factor de riesgo más común para el Alzheimer, conocido como APOE4. En trabajos previos , el laboratorio de Tsai demostró que APOE4, presente en aproximadamente la mitad de los pacientes con Alzheimer, altera la capacidad de las células cerebrales para metabolizar lípidos y responder al estrés.

Para explorar cómo las variantes de ABCA7 podrían contribuir al riesgo de Alzheimer, los investigadores obtuvieron muestras de tejido del Estudio de Órdenes Religiosas/Proyecto de Memoria y Envejecimiento (ROSMAP), un estudio longitudinal que ha rastreado la memoria, la motricidad y otros cambios relacionados con la edad en personas mayores desde 1994. De aproximadamente 1200 muestras en el conjunto de datos que tenían información genética disponible, los investigadores obtuvieron 12 de personas que portaban una variante rara de ABCA7.

Los investigadores secuenciaron el ARN de las neuronas de estas células portadoras de ABCA7, lo que les permitió determinar qué otros genes se ven afectados cuando falta ABCA7. Descubrieron que los genes más afectados se agrupaban en tres grupos relacionados con el metabolismo lipídico, el daño al ADN y la fosforilación oxidativa (el proceso metabólico que las células utilizan para capturar energía en forma de ATP).

Para investigar cómo esas alteraciones podrían afectar la función neuronal, los investigadores introdujeron variantes ABCA7 en neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas.

Estas células mostraron muchos de los mismos cambios en la expresión génica que las células de las muestras de pacientes, especialmente en los genes relacionados con la fosforilación oxidativa. Experimentos posteriores demostraron que la "válvula de seguridad" que normalmente permite a las mitocondrias limitar la acumulación excesiva de carga eléctrica estaba menos activa. Esto puede provocar estrés oxidativo, un estado que se produce cuando se acumulan demasiados radicales libres que dañan las células en los tejidos.

Utilizando estas células modificadas, los investigadores también analizaron los efectos de las variantes de ABCA7 en el metabolismo lipídico. Las células con estas variantes alteraron el metabolismo de una molécula llamada fosfatidilcolina, lo que podría provocar rigidez de la membrana y explicar por qué las membranas mitocondriales de las células no podían funcionar con normalidad.

Un aumento de colina

Estos hallazgos plantearon la posibilidad de que la intervención en el metabolismo de la fosfatidilcolina pudiera revertir algunos de los efectos celulares de la pérdida de ABCA7. Para comprobar esta idea, los investigadores trataron neuronas con mutaciones en ABCA7 con una molécula llamada CDP-colina, precursora de la fosfatidilcolina.

A medida que estas células comenzaron a producir nueva fosfatidilcolina (tanto formas saturadas como insaturadas), sus potenciales de membrana mitocondrial también volvieron a la normalidad y sus niveles de estrés oxidativo disminuyeron.

Los investigadores utilizaron células madre pluripotentes inducidas para generar organoides tisulares tridimensionales compuestos por neuronas con la variante ABCA7. Estos organoides desarrollaron niveles más altos de proteínas beta-amiloide, que forman las placas observadas en el cerebro de pacientes con Alzheimer. Sin embargo, estos niveles se normalizaron al tratar los organoides con CDP-colina. El tratamiento también redujo la hiperexcitabilidad de las neuronas.

En un artículo de 2021, el laboratorio de Tsai descubrió que el tratamiento con CDP-colina también podría revertir muchos de los efectos de otra variante genética relacionada con el Alzheimer, la APOE4, en ratones. Actualmente, colabora con investigadores de la Universidad de Texas y el Centro Oncológico MD Anderson en un ensayo clínico que explora cómo los suplementos de colina afectan a las personas portadoras del gen APOE4.

La colina se encuentra de forma natural en alimentos como los huevos, la carne, el pescado y algunas legumbres y frutos secos. Aumentar la ingesta de colina con suplementos puede ser una forma de que muchas personas reduzcan el riesgo de padecer Alzheimer, afirma Tsai.

“Desde la pérdida de función de APOE4 a ABCA7, mi laboratorio demuestra que la alteración de la homeostasis lipídica conduce al desarrollo de la patología relacionada con el Alzheimer, y que restaurar la homeostasis lipídica, por ejemplo a través de la suplementación con colina, puede mejorar estos fenotipos patológicos”, afirma.

Además de las variantes raras de ABCA7 que los investigadores estudiaron en este artículo, existe una variante más común, con una frecuencia de aproximadamente el 18 % en la población. Se creía que esta variante era inofensiva, pero el equipo del MIT demostró que las células con esta variante presentaban muchas de las mismas alteraciones genéticas en el metabolismo lipídico que encontraron en las células con las variantes raras de ABCA7.

“Queda mucho por hacer en este sentido, pero esto sugiere que la disfunción del ABCA7 podría desempeñar un papel importante en una parte mucho mayor de la población que solo las personas portadoras de las variantes raras”, afirma von Maydell.

La investigación fue financiada, en parte, por el Cure Alzheimer´s Fund, la Freedom Together Foundation, la Carol and Gene Ludwig Family Foundation, James D. Cook y los Institutos Nacionales de Salud.

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