Por primera vez, químicos del MIT han sintetizado un compuesto fúngico conocido como verticilina A, que se descubrió hace más de 50 años y ha demostrado potencial como agente anticancerígeno

El compuesto tiene una estructura compleja que hace que sea más difícil de sintetizar que otros compuestos relacionados, aunque difiere en solo un par de átomos.

“Comprendemos mucho mejor cómo esos sutiles cambios estructurales pueden aumentar significativamente el desafío sintético”, afirma Mohammad Movassaghi, profesor de química del MIT. “Ahora contamos con la tecnología que nos permite no solo acceder a ellos por primera vez, más de 50 años después de su aislamiento, sino también crear numerosas variantes diseñadas, lo que permite estudios más detallados”.

En pruebas con células cancerosas humanas, un derivado de la verticilina A mostró resultados especialmente prometedores contra un tipo de cáncer cerebral pediátrico llamado glioma difuso de línea media. Según los investigadores, se necesitarán más pruebas para evaluar su potencial de uso clínico.

Movassaghi y Jun Qi, profesor asociado de medicina en el Instituto Oncológico Dana-Farber/Centro de Cáncer y Trastornos Sanguíneos del Hospital Infantil de Boston y la Facultad de Medicina de Harvard, son los autores principales del estudio, que se publica hoy en la revista Journal of the American Chemical Society. Walker Knauss, doctor en la promoción de 2024, es el autor principal del artículo. Xiuqi Wang, químico medicinal y biólogo químico del Dana-Farber, y Mariella Filbin, directora de investigación del Programa de Neurología-Oncología Pediátrica del Dana-Farber/Centro de Cáncer y Trastornos Sanguíneos del Hospital Infantil de Boston, también son autores del estudio.

Una síntesis compleja

Los investigadores informaron por primera vez del aislamiento de la verticilina A de hongos, que la utilizan para protegerse contra patógenos, en 1970. La verticilina A y los compuestos fúngicos relacionados han despertado interés por su posible actividad anticancerígena y antimicrobiana, pero su complejidad ha dificultado su síntesis

En 2009, el laboratorio de Movassaghi informó sobre la síntesis de (+)-11,11´-didesoxiverticilina A, un compuesto fúngico similar a la verticilina A. Esta molécula tiene diez anillos y ocho centros estereogénicos, o átomos de carbono, que tienen unidos cuatro grupos químicos diferentes. Estos grupos deben estar unidos de forma que se garantice su correcta orientación, o estereoquímica, con respecto al resto de la molécula.

Sin embargo, una vez lograda dicha síntesis, la síntesis de verticilina A siguió siendo un desafío, a pesar de que la única diferencia entre la verticilina A y la (+)-11,11´-didesoxiverticilina A es la presencia de dos átomos de oxígeno.

“Esos dos oxígenos limitan enormemente la ventana de oportunidad para realizar transformaciones químicas”, afirma Movassaghi. “Hace que el compuesto sea mucho más frágil y sensible, de modo que, a pesar de años de avances metodológicos, el compuesto seguía representándonos un desafío”.

Ambos compuestos de verticilina A constan de dos fragmentos idénticos que deben unirse para formar una molécula llamada dímero. Para crear la (+)-11,11´-didesoxiverticilina A, los investigadores realizaron la reacción de dimerización cerca del final de la síntesis y luego añadieron cuatro enlaces carbono-azufre críticos.

Sin embargo, al intentar sintetizar la verticilina A, los investigadores descubrieron que esperar para añadir esos enlaces carbono-azufre al final no resultaba en la estereoquímica correcta. Por ello, tuvieron que replantear su enfoque y terminaron creando una secuencia sintética muy diferente.

“Lo que aprendimos fue que la sincronización de los eventos es absolutamente crucial. Tuvimos que cambiar significativamente el orden de los eventos de formación de enlaces”, dice Movassaghi.

La síntesis de verticilina A comienza con un derivado de aminoácido conocido como beta-hidroxitriptófano y luego, paso a paso, los investigadores agregan una variedad de grupos funcionales químicos, incluidos alcoholes, cetonas y amidas, de manera que se asegure la estereoquímica correcta.

Se introdujo tempranamente un grupo funcional con dos enlaces carbono-azufre y un enlace disulfuro para controlar la estereoquímica de la molécula. Sin embargo, los disulfuros sensibles tuvieron que enmascararse y protegerse como un par de sulfuros para evitar su descomposición en reacciones químicas posteriores. Los grupos disulfuro se regeneraron tras la reacción de dimerización.

"Esta dimerización particular realmente se destaca en términos de la complejidad de los sustratos que estamos reuniendo, que tienen una gama tan densa de grupos funcionales y estereoquímica", dice Movassaghi.

La síntesis general requiere 16 pasos desde el material de partida beta-hidroxitriptófano hasta la verticilina A.

Matar células cancerosas

Una vez que los investigadores completaron con éxito la síntesis, también pudieron modificarla para generar derivados de verticilina A. Luego, los investigadores de Dana-Farber probaron estos compuestos contra varios tipos de glioma difuso de línea media (DMG), un tumor cerebral poco común que tiene pocas opciones de tratamiento.

Los investigadores descubrieron que las líneas celulares de DMG más susceptibles a estos compuestos eran aquellas con altos niveles de una proteína llamada EZHIP. Esta proteína, que participa en la metilación del ADN, se ha identificado previamente como un posible objetivo farmacológico para la DMG.

“Identificar los objetivos potenciales de estos compuestos desempeñará un papel fundamental para comprender mejor su mecanismo de acción y, lo que es más importante, ayudará a optimizar los compuestos del laboratorio de Movassaghi para que sean más específicos para el desarrollo de nuevas terapias”, afirma Qi.

Los derivados de la verticilina parecen interactuar con EZHIP de forma que aumentan la metilación del ADN, lo que induce a las células cancerosas a una muerte celular subprogramada. Los compuestos más eficaces para eliminar estas células fueron la (+)-11,11´-didesoxiverticilina A N-sulfonilada y la verticilina A N-sulfonilada. La N-sulfonilación (la adición de un grupo funcional que contiene azufre y oxígeno) aumenta la estabilidad de las moléculas.

“El producto natural en sí no es el más potente, pero es la síntesis del producto natural lo que nos llevó a un punto en el que podemos fabricar estos derivados y estudiarlos”, dice Movassaghi.

El equipo de Dana-Farber ahora está trabajando para validar aún más el mecanismo de acción de los derivados de la verticilina y también espera comenzar a probar los compuestos en modelos animales de cánceres cerebrales pediátricos.

Los compuestos naturales han sido recursos valiosos para el descubrimiento de fármacos, y evaluaremos a fondo el potencial terapéutico de estas moléculas integrando nuestra experiencia en química, biología química, biología del cáncer y atención al paciente. También hemos perfilado nuestras moléculas principales en más de 800 líneas celulares cancerosas y podremos comprender sus funciones de forma más amplia en otros tipos de cáncer, afirma Qi.

La investigación fue financiada por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, la Fundación de Investigación del Ependimoma y la Fundación para la Curación del Cáncer Infantil.

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