Ingenieros del MIT han desarrollado una nueva forma de amplificar la respuesta de las células T a las vacunas de ARNm, un avance que podría dar lugar a vacunas contra el cáncer mucho más potentes y a una protección más fuerte contra enfermedades infecciosas.

La mayoría de las vacunas generan tanto anticuerpos como células T que pueden dirigirse contra el antígeno de la vacuna activando células presentadoras de antígenos, como las células dendríticas. En este estudio, los investigadores potenciaron la respuesta de las células T con un nuevo tipo de adyuvante de vacuna (un material que puede ayudar a estimular el sistema inmunológico). El nuevo adyuvante consiste en moléculas de ARNm que codifican genes que activan vías de señalización inmunitaria y promueven una respuesta de células T extraordinariamente potente.

En estudios con ratones, este adyuvante codificado por ARNm permitió que el sistema inmunológico erradicara completamente la mayoría de los tumores, ya sea por sí solo o administrado junto con un antígeno tumoral. El adyuvante también potenció la respuesta de las células T a vacunas contra la gripe y el Covid-19.

“Cuando estos ARNm adyuvantes se incluyen en las vacunas, el número de células T dirigidas al antígeno aumenta considerablemente. Estas células T desempeñan un papel importante en la respuesta inmunitaria, ayudando a eliminar células infectadas por virus o, en el caso del cáncer, destruyendo células cancerosas”, afirma Daniel Anderson, profesor en el Departamento de Ingeniería Química del MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integrativa del Cáncer y el Instituto de Ingeniería Médica y Ciencia del MIT.

Anderson y Christopher Garris, profesor asistente en la Facultad de Medicina de Harvard y el Massachusetts General Hospital, son los autores principales del estudio, que se publica hoy en Nature Biotechnology. Los autores principales son Akash Gupta, ex científico investigador del Instituto Koch que ahora es profesor asistente en la Universidad de Houston; Kaelan Reed, estudiante de posgrado del MIT; y Riddha Das, investigador asociado en la Facultad de Medicina de Harvard y MGH. Robert Langer, profesor del Instituto David H. Koch en el MIT, y Ralph Weissleder, profesor de radiología y biología de sistemas en el MGH y la Facultad de Medicina de Harvard, también son autores.

Vacunas más potentes

Las vacunas que estimulan el sistema inmunológico del cuerpo para atacar tumores han mostrado resultados prometedores en ensayos clínicos, y algunas han sido aprobadas por la FDA para ciertos tipos de cáncer. En algunos pacientes, estas vacunas desencadenan una respuesta fuerte, pero en otros, una respuesta débil no logra destruir las células cancerosas.

El equipo del MIT-MGH buscaba una manera de hacer esas respuestas inmunológicas más potentes. Una opción es administrar moléculas estimulantes del sistema inmune, llamadas citoquinas, junto con la vacuna. Sin embargo, las citoquinas pueden sobreestimular el sistema inmune, causando posibles efectos secundarios graves.

Como alternativa, los investigadores decidieron administrar cadenas de ARNm que codifican dos genes, IRF8 y NIK, los cuales están implicados en la presentación de antígenos y pueden activar a las células inmunitarias hacia un estado más activo.

NIK es una enzima que activa una vía de señalización involucrada en inmunidad e inflamación, mientras que IRF8 es un factor de transcripción que ayuda a programar células dendríticas, particularmente un subconjunto llamado cDC1, que resulta especialmente eficaz activando células T. Estas células presentadoras de antígenos pueden digerir antígenos foráneos y presentarlos a las células T, estimulando a las células T a iniciar una respuesta inmunitaria contra el antígeno.

“Vemos que las células dendríticas comienzan a mostrar un fenotipo más cercano a cDC1, que es el fenotipo de célula dendrítica más importante y puede generar una respuesta de célula T más fuerte”, afirma Gupta.

Los investigadores encapsularon el ARNm en nanopartículas lipídicas similares a las utilizadas para administrar las vacunas de ARNm contra el Covid, pero con una composición química diferente que favorece su entrega al bazo tras una inyección intravenosa.

Dentro del bazo, las partículas se encuentran con células presentadoras de antígenos, incluidas las células dendríticas. En un plazo de 24 horas, estas células empiezan a expresar IRF8 y NIK, y ambas vías ayudan a impulsar la maduración y activación de las células dendríticas para que puedan preparar una respuesta antitumoral.

Durante varios días o una semana, la población de células T se expande. Estas células T, junto con otras células inmunitarias como las células asesinas naturales (NK), pueden entonces reconocer y atacar tumores.

“La mayoría de las inmunoterapias contra el cáncer dependen de señales externas para activar las células inmunes. Nosotros adoptamos un enfoque distinto: reprogramar las células inmunitarias desde dentro, dirigiéndonos a su maquinaria de señalización interna, lo que permite una respuesta antitumoral más potente y duradera”, comenta Das.

Células T más fuertes

Los investigadores probaron los ARNm moduladores del sistema inmune en varios modelos murinos de cáncer, incluyendo un cáncer de vejiga agresivo, carcinoma de colon, melanoma y cáncer de pulmón metastásico. En casi todos estos ratones, el ARNm inyectado estimuló una fuerte respuesta de células T que ralentizó significativamente el crecimiento tumoral y, en muchos casos, erradicó completamente los tumores. Esto sucedió incluso cuando a los ratones no se les administró una vacuna contra un antígeno específico del cáncer. Cuando sí la recibieron, la respuesta fue aún más fuerte.

“Demostramos que se puede obtener una respuesta anticancerígena con estos adyuvantes sin incluir el antígeno, solo activando el sistema inmunológico. Sin embargo, los antígenos específicos de cáncer junto con los adyuvantes en una vacuna mejoraron aún más las respuestas”, dice Anderson.

El adyuvante de ARNm también mejoró la respuesta inmune a fármacos inmunoterapéuticos llamados inhibidores de puntos de control. Estos fármacos, que funcionan eliminando un freno que las células tumorales ponen a las células T, están aprobados por la FDA para tratar varios tipos de cáncer. Estos fármacos no son efectivos para todos los pacientes, pero combinarlos con el adyuvante de vacuna de ARNm podría hacerlos más eficaces, según los investigadores.

“El microambiente de los tumores sólidos suele ser hostil para las células T y representa una gran barrera para una inmunoterapia eficaz. Hemos observado que la remodelación inmunitaria con estos adyuvantes crea un entorno permisivo para las células T y promueve el rechazo tumoral”, señala Garris.

Los investigadores también exploraron si su nuevo adyuvante podía potenciar la respuesta inmune a vacunas contra infecciones virales. Cuando administraron las partículas de ARNm junto con vacunas contra el Covid o la gripe, descubrieron que la vacuna generaba una respuesta de células T entre 10 y 15 veces más potente en los ratones.

Ahora los investigadores planean probar este enfoque en modelos animales adicionales, con la esperanza de desarrollarlo para su uso tanto en cáncer como en enfermedades infecciosas.

“Aunque existen diferencias entre los sistemas de ratón en los que hemos trabajado y los humanos, somos optimistas en que estos adyuvantes funcionarán en personas y podrían mejorar una variedad de vacunas”, indica Anderson.

La investigación fue financiada por Sanofi, los Institutos Nacionales de Salud, el Marble Center for Cancer Nanomedicine y la Beca de Apoyo (core) del Koch Institute del Instituto Nacional del Cáncer.

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