Dos de los ensayos clínicos más grandes de su tipo han apagado las esperanzas de que un “medicamento milagroso” para la diabetes y la pérdida de peso también pudiera hacer su magia en el Alzheimer.

Una dosis diaria de semaglutida oral no retrasó la progresión de la enfermedad neurodegenerativa, informaron los autores del estudio el 3 de diciembre en la conferencia sobre ensayos clínicos sobre la enfermedad de Alzheimer en San Diego.

Los resultados son "muy decepcionantes", afirma Daniel Drucker, endocrinólogo de la Universidad de Toronto que no participó en los ensayos. Su investigación sentó las bases para el desarrollo de la semaglutida y otros fármacos GLP-1, comercializados bajo las marcas Ozempic, Rybelsus, Mounjaro y otras. Dichos medicamentos se habían promocionado como "algo que funciona para todo", afirma Drucker. Los expertos en este campo se han preguntado si los fármacos GLP-1 no pueden hacer algo. "La respuesta", afirma, "es sí".

Los nuevos resultados representan un "innegable revés", afirma Paul Edison, neurocientífico del Imperial College de Londres que no participó en el estudio. Y surgen tras un revés reciente en un ensayo clínico sobre GLP-1 y la enfermedad de Parkinson, que también demostró que el tratamiento farmacológico no parecía ser eficaz.

Los científicos no han abandonado los fármacos para estas afecciones, pero deberán reorientarse y centrarse en nuevas preguntas de investigación sobre el GLP-1, impulsadas por los resultados de los ensayos. Esto podría incluir determinar la dosis, el momento y la población óptimas para el tratamiento, e incluso ideas que se retoman desde cero, como el desarrollo de nuevos fármacos que se distribuyan con mayor facilidad al cerebro.

Encontrar la respuesta a estas preguntas llevará tiempo y mucha más investigación, afirma Drucker. Hasta entonces, los científicos deberán afrontar la nueva realidad que enfrentan los medicamentos GLP-1 como candidatos para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. "No creo que el campo esté paralizado", afirma. Pero "necesitamos replantearnos nuestra estrategia y dar un paso atrás".

Esperanza temprana

Durante años, los medicamentos GLP-1 se han considerado milagrosos, y no es ningún misterio por qué. Además de ayudar a controlar los niveles de azúcar en sangre y, en ocasiones, provocar una pérdida de peso considerable, estos medicamentos también pueden tratar diversas dolencias.

Los científicos que estudian estos fármacos han reportado mejoras en enfermedades cardiovasculares, enfermedades hepáticas, migrañas, apnea del sueño y más. Estos medicamentos también pueden reducir el riesgo de trastornos por consumo de drogas y alcohol. Los fármacos GLP-1, que imitan una o más hormonas intestinales, actúan en el cuerpo de maneras conocidas y aún por descubrir. Pueden suprimir el apetito, ralentizar la digestión y también parecen reducir la inflamación. Y algunas evidencias sugieren que estos fármacos también podrían proteger el cerebro.

Hay motivos para el entusiasmo por el GLP-1 en el tratamiento de enfermedades neurológicas, afirma David Standaert, neurólogo de la Universidad de Alabama en Birmingham. El exceso de azúcar, o glucosa, en la sangre es un factor de riesgo tanto para el Parkinson como para el Alzheimer, añade, por lo que «controlar la glucosa parece ser beneficioso».

Estudios en animales, evidencia anecdótica y datos de la vida real sugieren que los fármacos podrían beneficiar a personas con trastornos cognitivos. Un pequeño ensayo clínico en personas con Alzheimer reveló signos de un deterioro cognitivo más lento en quienes recibieron liraglutida, el fármaco GLP-1 de primera generación, según informa el equipo de Edison el 1 de diciembre en Nature Medicine.

Las experiencias de los pacientes con los medicamentos refuerzan la idea. "La gente dice: ´Me siento más lúcido. Mi cerebro funciona mejor. Tengo menos niebla mental por la COVID´", afirma Drucker. Pero estos informes anecdóticos "no sustituyen a un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, bien fundamentado", señala. Ese es el criterio de referencia para determinar si un tratamiento en particular ofrece a los pacientes algún beneficio en comparación con un placebo.

Como muestran los nuevos resultados sobre el Alzheimer, ha habido una discrepancia entre los resultados de estudios a gran escala como estos y otras evidencias que apuntan a posibles beneficios. Las variaciones en los detalles de los estudios, incluyendo los tipos de fármacos estudiados, la duración y la forma de administración, pueden empañar un panorama ya de por sí impreciso. Por ejemplo, el fármaco GLP-1 lixisenatida pareció ofrecer cierta protección contra el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson, según informaron investigadores en 2024 en el New England Journal of Medicine. Sin embargo, casi dos años de inyecciones semanales del fármaco GLP-1 exenatida no redujeron los síntomas de la enfermedad, según informaron investigadores en The Lancet en febrero.

"Estos ensayos han sido un fracaso", afirma Standaert. Aún no han demostrado realmente que los fármacos GLP-1 puedan cambiar el curso de las enfermedades neurológicas.

Resultados decepcionantes

La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 7 millones de estadounidenses, y los científicos predicen que esa cifra podría casi duplicarse para 2050. A pesar de décadas de intensa investigación, no existe cura para el Alzheimer, y los tratamientos más recientes disponibles solo retrasan la progresión de la enfermedad en un 30 %. "Sin duda, queremos frenar aún más el deterioro", afirma Reisa Sperling, neuróloga del Hospital Brigham and Women´s de Boston.

Los dos nuevos ensayos de GLP-1, denominados evoke y evoke+ , incluyeron a casi 4000 personas con Alzheimer en fase inicial. Los participantes tenían una edad promedio de 70 años y tomaron una pastilla diaria de semaglutida o un placebo durante aproximadamente dos años. Los investigadores monitorearon la progresión de la enfermedad en cada persona. En un subgrupo de pacientes, observaron una ligera disminución en algunos biomarcadores de Alzheimer, proteínas que pueden indicar la presencia de la enfermedad. También observaron una disminución en un biomarcador inflamatorio clave.

Pero esto no se tradujo en beneficios clínicos, declaró en la reunión Jeffrey Cummings, líder de los ensayos y neurólogo de la Universidad de Nevada, Las Vegas. «No obtuvimos el beneficio correspondiente en la cognición que esperábamos», afirmó. En una prueba que midió los cambios en la demencia clínica antes y después del tratamiento, no se observaron diferencias entre el fármaco y el placebo.

Ver los datos reales aparecer en la pantalla durante la reunión fue un poco deprimente, afirma Sperling. "Se veía claramente que [los pacientes] no obtuvieron ningún beneficio clínico". A veces, cuando los ensayos clínicos ofrecen resultados decepcionantes, comenta, la gente se pregunta si hubo problemas con el diseño del estudio. "Ese no fue el caso", afirma. "Fue un conjunto de ensayos muy bien gestionados el que nos dio una respuesta clara". En esta etapa temprana de la enfermedad, la semaglutida no fue suficiente para frenar la progresión del Alzheimer, añade.

El equipo de investigación, que tiene los resultados desde hace sólo dos semanas, planea analizar los datos con mayor profundidad y presentar más resultados en las Conferencias sobre Enfermedades de Alzheimer y Parkinson del próximo año, dijo Cummings.

Hay una larga lista de explicaciones razonables sobre el posible fracaso de la semaglutida, afirma Drucker. En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, los fármacos GLP-1 podrían tener más éxito en su función preventiva que terapéutica. También es posible que la enfermedad de los participantes estuviera demasiado avanzada como para que el fármaco pudiera mejorar la salud cerebral. O tal vez la semaglutida pudiera servir como terapia, pero no se infiltró suficiente fármaco en el cerebro de los pacientes como para marcar la diferencia. «Desconocemos la respuesta a todas estas cuestiones», afirma.

Los ensayos ponen de relieve los desafíos fundamentales en el desarrollo de tratamientos para trastornos cerebrales, afirma Standaert. Una dificultad radica en que tanto el Alzheimer como el Parkinson son enfermedades de evolución relativamente lenta. Esto significa que los científicos necesitan grandes grupos de personas y largos periodos de tiempo para observar los posibles efectos del tratamiento.

Otro desafío es que los científicos aún desconocen todas las formas en que los fármacos GLP-1 actúan en el cuerpo y el cerebro. Son fármacos fascinantes para los cuales los científicos ya han encontrado muchos usos beneficiosos, afirma Standaert, «pero eso no significa que lo curen todo». En este punto, añade: «Creo que debemos retroceder un poco y preguntarnos: ´¿Cómo funcionan estos GLP-1?´». Sperling coincide con esta idea. Le gustaría comprender mejor si estos fármacos tienen una actividad biológica clara contra la enfermedad de Alzheimer.

Drucker afirma que es importante reconocer cuándo los GLP-1 fallan en los ensayos clínicos. Esto ayudará a los científicos a obtener una visión más realista de las fortalezas y debilidades de los fármacos como tratamiento para diferentes enfermedades. Él y otros investigadores esperaban que las acciones de los fármacos se tradujeran en beneficios para las personas con enfermedades neurológicas. Sin embargo, afirma: «En el campo del GLP-1, debemos ser lo suficientemente honestos como para admitir cuando tenemos reveses. Y en las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, hemos tenido reveses».

Citas

JL Cummings et al . RESULTADOS PRINCIPALES de Evoke y Evoke+: dos ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y de fase 3 de semaglutida en participantes con enfermedad de Alzheimer sintomática en etapa temprana .
Reunión de ensayos clínicos sobre la enfermedad de Alzheimer, San Diego, California, 3 de diciembre de 2025.

P. Edison et al . Liraglutida en la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada: un ensayo clínico de fase 2b. Nature Medicine . Publicado en línea el 1 de diciembre de 2025. doi: 10.1038/s41591-025-04106-7.

N. Vijiaratnam et al . Exenatida una vez a la semana versus placebo como posible tratamiento modificador de la enfermedad para personas con enfermedad de Parkinson en el Reino Unido: un ensayo clínico de fase 3, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado y controlado con placebo. The Lancet. Vol. 405, pág. 627, 22 de febrero de 2025. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02808-3.

JL Cummings et al . evoke y evoke+: diseño de dos estudios de fase 3 a gran escala, doble ciego, controlados con placebo que evalúan la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la semaglutida en la enfermedad de Alzheimer sintomática en etapa temprana. Alzheimer´s Research and Therapy. Vol. 17, 8 de enero de 2025. doi: 10.1186/s13195-024-01666-7.

WG Meissner et al . Ensayo de lixisenatida en la enfermedad de Parkinson temprana . New England Journal of Medicine. Publicado en línea el 3 de abril de 2024. doi: 10.1056/NEJMoa2312323.

Por Meghan Rosen​

​Autor​