Investigadores del MIT y otras instituciones han identificado compuestos que pueden combatir infecciones virales activando una vía de defensa dentro de las células huésped. Creen que estos compuestos podrían usarse como fármacos antivirales eficaces contra cualquier tipo de virus.

Los investigadores identificaron estos compuestos, que activan un sistema de defensa de la célula huésped conocido como vía integrada de respuesta al estrés, en un análisis de casi 400.000 moléculas. En pruebas con células humanas, demostraron que estos compuestos ayudan a las células a defenderse de las infecciones por VRS, virus del herpes y virus del Zika. También demostraron su eficacia en el combate de la infección por herpes en un modelo murino.

El equipo de investigación ahora planea probar los compuestos contra virus adicionales, con la esperanza de desarrollarlos para futuros ensayos clínicos.

"Estamos muy entusiasmados con este trabajo, que nos permite aprovechar la respuesta al estrés de las células huésped para llegar a un medio para identificar y desarrollar antivirales de amplio espectro", dice James Collins, profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencias en el Instituto de Ingeniería Médica y Ciencias (IMES) del MIT y el Departamento de Ingeniería Biológica.

Collins y Maxwell Wilson, profesor asociado de biología molecular en la Universidad de California, Santa Bárbara y director científico de Integrated Biosciences, son los autores principales del nuevo estudio, publicado en Cell. Felix Wong, exinvestigador posdoctoral del MIT y director ejecutivo de Integrated Biosciences, es el autor principal del artículo. Además del MIT, la UCSB e Integrated Biosciences, el equipo de investigación también incluye científicos de Illumina Ventures y la Universidad de Princeton.

Fortalecimiento de la defensa celular

En las células humanas, la vía integrada de respuesta al estrés se activa en respuesta a una infección viral, así como a otros tipos de estrés, como la inanición. Durante la infección viral, la vía se activa mediante ARN bicatenario, una molécula producida durante el ciclo de replicación de los virus. Al detectar dicho ARN, la célula detiene la síntesis de proteínas, lo que impide que el virus produzca las proteínas necesarias para replicarse.

Los investigadores creen que los compuestos que potencian esta vía podrían ser buenos candidatos para nuevos fármacos antivirales que podrían combatir cualquier tipo de virus.

“Normalmente, los antivirales se desarrollan para un virus específico”, explica Wong. “En este caso, planteamos la hipótesis de que la modulación de la respuesta al estrés de la célula huésped podría darnos una nueva clase de antivirales de amplio espectro: compuestos que actúan directamente sobre las células huésped para alterar un aspecto fundamental de la replicación de todos los virus”.

Para ayudarles a identificar compuestos que potenciarían la actividad de esta vía durante la infección viral, los investigadores inventaron un novedoso cribado optogenético. La optogenética es una técnica de bioingeniería que permite a los investigadores insertar proteínas fotosensibles en el genoma de una célula. En este caso, los investigadores modificaron una proteína llamada PKR, que activa la vía del estrés, para poder activarla con luz.

Mediante esta técnica, los investigadores analizaron una biblioteca de casi 400.000 compuestos químicos, tanto comerciales como patentados. Cada uno de estos compuestos se aplicó a células humanas, que también se expusieron a luz azul, lo que simuló una infección viral al activar la PKR.

Al medir las tasas de supervivencia de las células, los investigadores pudieron determinar qué compuestos potenciaban la activación de la vía y amplificaban la capacidad de las células para detener la reproducción viral. Este análisis arrojó alrededor de 3500 compuestos con potencial actividad antiviral, que se evaluaron en profundidad.

“Si la vía se activara en respuesta a una infección viral, nuestros compuestos la activan a toda potencia”, afirma Wong. “Incluso en presencia de una pequeña cantidad de virus, si la vía se activa, la respuesta antiviral también se maximiza”.

Lucha contra las infecciones

Los investigadores seleccionaron ocho de los compuestos más prometedores y los analizaron para determinar su capacidad de eliminar virus, evitando efectos nocivos en las células humanas. Con base en estas pruebas, eligieron tres candidatos principales, a los que denominaron IBX-200, IBX-202 e IBX-204.

En células infectadas con el virus del Zika, el virus del herpes o el VRS, el tratamiento con estos compuestos redujo significativamente la cantidad de virus en las células. Posteriormente, los investigadores probaron uno de los compuestos, IBX-200, en ratones infectados con el virus del herpes y descubrieron que era capaz de reducir la carga viral y mejorar los síntomas.

Experimentos demostraron que estos compuestos parecen activar una enzima que participa en la detección del estrés. Esto activa la vía de respuesta al estrés y prepara a las células para una mayor respuesta a la infección viral. Al aplicarse a células no infectadas, los compuestos no tienen efecto.

Los investigadores planean evaluar sus principales candidatos contra una gama más amplia de virus. También buscan identificar compuestos adicionales que activen la respuesta integrada al estrés, así como otras vías de estrés celular con el potencial de eliminar infecciones virales o bacterianas.

La investigación fue financiada por la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa, la Fundación Nacional de Ciencias, la Oficina de Investigación del Ejército de EE. UU. e Integrated Biosciences.

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