La piel humana es el hogar de millones de microbios. Uno de estos microbios, Staphylococcus aureus, es un patógeno oportunista que puede invadir parches de piel afectados por eczema, también conocida como dermatitis atópica.

En un nuevo estudio, investigadores del MIT y otras instituciones descubrieron que este microbio puede evolucionar rápidamente dentro del microbioma de una sola persona. Encontraron que en las personas con eczema, S. aureus tiende a evolucionar a una variante con una mutación en un gen específico que lo ayuda a crecer más rápido en la piel.

Este estudio marca la primera vez que los científicos observan directamente este tipo de evolución rápida en un microbio asociado con un trastorno complejo de la piel. Los hallazgos también podrían ayudar a los investigadores a desarrollar tratamientos potenciales que aliviarían los síntomas del eccema al enfocarse en variantes de S. aureus que tienen este tipo de mutación y que tienden a empeorar los síntomas del eccema.

“Este es el primer estudio que muestra que los genotipos de Staph aureus están cambiando en las personas con dermatitis atópica”, dice Tami Lieberman, profesora asistente de ingeniería civil y ambiental y miembro del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas del MIT. "Hasta donde yo sé, esta es la evidencia más directa de evolución adaptativa en el microbioma de la piel".

Lieberman y María Teresa García-Romero, dermatóloga y profesora asistente del Instituto Nacional de Pediatría de México, son los autores principales del estudio, que aparece hoy en Cell Host and Microbe. Felix Key, ex postdoctorado del MIT que ahora es líder de grupo en el Instituto Max Planck de Biología de Infecciones, es el autor principal del artículo.

Adaptación bacteriana

Se estima que entre el 30 y el 60 por ciento de las personas portan S. aureus en las fosas nasales, donde suele ser inofensivo. En las personas con eccema, que afecta a unos 10 millones de niños y 16 millones de adultos en los Estados Unidos, S. aureus a menudo se propaga a los parches de eccema e infecta la piel.

“Cuando hay una herida en la piel, Staph aureus puede encontrar un nicho donde crecer y replicarse”, dice Lieberman. “Se cree que las bacterias contribuyen a la patología porque secretan toxinas y reclutan células inmunitarias, y esta reacción inmunitaria daña aún más la barrera de la piel”.

En este estudio, los investigadores querían explorar cómo S. aureus puede adaptarse a vivir en la piel de los pacientes con eczema.

“Estos microbios normalmente viven en la nariz, y queríamos saber si cuando se encuentra en la piel con dermatitis atópica, ¿necesita cambiar para vivir allí? ¿Y podemos aprender algo sobre cómo estas bacterias interactúan con la piel con dermatitis atópica observando su evolución? Lieberman dice.

Para responder a esas preguntas, los investigadores reclutaron pacientes de 5 a 15 años que estaban siendo tratados por eczema de moderado a severo. Tomaron muestras de los microbios en su piel una vez al mes durante tres meses y luego nuevamente a los nueve meses. Se tomaron muestras de la parte posterior de las rodillas y la parte interna de los codos (los sitios más comunes afectados por el eczema), los antebrazos, que generalmente no se ven afectados, y las fosas nasales.

Las células de S. aureus de cada sitio de muestra se cultivaron por separado para crear hasta 10 colonias de cada muestra y, una vez que se formaron colonias grandes, los investigadores secuenciaron los genomas de las células. Esto produjo casi 1.500 colonias únicas, lo que permitió a los investigadores observar la evolución de las células bacterianas con mucho más detalle de lo que había sido posible anteriormente.

Usando esta técnica, los investigadores encontraron que la mayoría de los pacientes mantenían un solo linaje de S. aureus ¿, es decir, era muy poco común que una nueva cepa viniera del medio ambiente o de otra persona y reemplazara la cepa de S. aureus existente. Sin embargo, dentro de cada linaje, se produjo una gran cantidad de mutaciones y evoluciones durante los nueve meses del estudio.

“A pesar de la estabilidad a nivel de linaje, vemos mucha dinámica a nivel de todo el genoma, donde constantemente surgen nuevas mutaciones en estas bacterias y luego se propagan por todo el cuerpo”, dice Lieberman.

Muchas de estas mutaciones surgieron en un gen llamado capD, que codifica una enzima necesaria para sintetizar el polisacárido capsular, un recubrimiento que protege a S. aureus del reconocimiento por parte de las células inmunitarias. En dos de cada seis pacientes muestreados en profundidad, las células con mutaciones capD se apoderaron de toda la población de microbiomas de la piel de S. aureus, encontraron los investigadores. Otros pacientes fueron colonizados con cepas que inicialmente carecían de una copia funcional de capD, para un total del 22 por ciento de los pacientes que carecían de capD al final del estudio . En un paciente, surgieron cuatro mutaciones diferentes de capD de forma independiente en diferentes muestras de S. aureus, antes de que una de esas variantes se volviera dominante y se extendiera por todo el microbioma.

Tratamiento dirigido

En pruebas de crecimiento de células bacterianas en una placa de laboratorio, los investigadores demostraron que las mutaciones en capD permitieron que S. aureus creciera más rápido que las cepas de S. aureus con un gen capD normal. Sintetizar el polisacárido capsular requiere mucha energía, por lo que cuando las células no tienen que producirlo, tienen más combustible para impulsar su propio crecimiento. Los investigadores también plantean la hipótesis de que la pérdida de la cápsula puede permitir que los microbios se adhieran mejor a la piel porque las proteínas que les permiten adherirse a la piel están más expuestas.

Los investigadores también analizaron casi 300 genomas disponibles públicamente de bacterias aisladas de personas con y sin eccema, y ​​encontraron que las personas con eccema tenían muchas más probabilidades de tener variantes de S. aureus que no podían producir el polisacárido capsular que las personas sin eccema.

El eccema generalmente se trata con humectantes o esteroides tópicos, y los médicos pueden recetar antibióticos si parece que la piel está infectada. Los investigadores esperan que sus hallazgos puedan conducir al desarrollo de tratamientos que reduzcan los síntomas del eczema al enfocarse en las variantes de S. aureus con mutaciones en el polisacárido capsular.

“Nuestros hallazgos en este estudio brindan pistas sobre cómo Staph aureus está evolucionando dentro de los huéspedes y revelan algunas de las características que podrían ayudar a que las bacterias permanezcan en la piel y generen enfermedades en lugar de poder eliminarlas”, dice García-Romero. “En el futuro, las variantes de S. aureus con mutaciones en el polisacárido capsular podrían ser un objetivo relevante para posibles tratamientos”.

El laboratorio de Lieberman ahora está trabajando en el desarrollo de probióticos que podrían usarse para atacar las cepas de S. aureus con cápsula negativa . Su laboratorio también está estudiando si las cepas de S. aureus con mutaciones capD tienen más probabilidades de propagarse a otros miembros del hogar de un paciente con eccema.

La investigación fue financiada por MISTI Global Seed Funds, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., el Burroughs Wellcome Fund, el Programa de Investigación en Salud y Desarrollo Tecnológico del Ministerio de Impuestos del Gobierno de México y una beca de la Fundación de Investigación Alemana.