Para persuadir a las células nerviosas humanas en un laboratorio a prosperar, hay tres palabras mágicas: ubicación, ubicación, ubicación.

Muchos experimentos cultivan células nerviosas humanas en placas de laboratorio. Pero un nuevo estudio alista algunos bienes inmuebles que son un poco menos convencionales: el cerebro de una rata. Los grupos implantados de neuronas humanas se vuelven más grandes y más complejos que sus cohortes cultivadas en platos, informan los investigadores en línea el 12 de octubre en Nature.

No solo eso, sino que las células humanas también parecen funcionales, aunque de manera muy limitada. Las células humanas implantadas pueden recibir señales de células de rata e influir en el comportamiento de las ratas, conexiones que "demuestran una integración más sustancial de las neuronas trasplantadas", dice Arnold Kriegstein, neurocientífico del desarrollo de la Universidad de California, San Francisco, quien fue el involucrado en el estudio. “Este es un avance significativo”.

Durante la última década, los científicos han estado construyendo organoides cerebrales cada vez más complejos, grupos tridimensionales de células derivadas de células madre que crecen e imitan el cerebro humano (SN: 20/2/18). Estos organoides no recrean toda la complejidad de las neuronas humanas que se desarrollan en un cerebro real. Pero pueden ser ventanas a un proceso que de otro modo sería inescrutable: el desarrollo del cerebro humano y cómo puede salir mal (SN: 9/3/21). “Incluso si no son del todo perfectos, [estos modelos] son ​​sustitutos de las células humanas de una forma en que no lo son las células animales”, dice Kriegstein. “Y eso es realmente emocionante”.

Para acercar a estas células a su máximo potencial, Sergiu Pasca, neurocientífico de la Escuela de Medicina de Stanford, y sus colegas implantaron quirúrgicamente organoides cerebrales humanos en los cerebros de crías de rata recién nacidas. Junto con sus anfitriones, los organoides humanos comenzaron a crecer. Tres meses más tarde, los organoides tenían unas nueve veces su volumen inicial y, en última instancia, formaban alrededor de un tercio de un lado de la corteza de la rata, la capa externa del cerebro. “Hace a un lado las células de rata”, dice Pasca. “Crece como una unidad”.

Estas células humanas florecieron porque los cerebros de las ratas ofrecen ventajas que las placas de laboratorio no pueden, como el suministro de sangre, una mezcla precisa de nutrientes y la estimulación de las células cercanas. Este soporte ambiental convenció a las neuronas humanas individuales para que crecieran más grandes, seis veces más grandes en una medida, que el mismo tipo de células cultivadas en platos. Las células que crecieron en los cerebros de las ratas también eran más complejas, con patrones de ramificación más elaborados y más conexiones celulares llamadas sinapsis.

Una célula nerviosa humana de un organoide que residía en el cerebro de una rata (derecha) se hizo más grande y más compleja que una célula similar cultivada en un organoide en una placa de laboratorio (izquierda). UNIVERSIDAD STANFORD

Las células parecían más maduras, pero Pasca y sus colegas querían saber si las neuronas también se comportarían de esa manera. Las pruebas de propiedades eléctricas mostraron que las neuronas implantadas se comportaron de manera más similar a las células que se desarrollan en el cerebro humano que a las células cultivadas en platos.

Durante meses de crecimiento, estas neuronas humanas establecieron conexiones con sus células huésped de rata. Los organoides humanos se implantaron en la corteza somatosensorial, una parte del cerebro de rata que maneja la entrada de bigotes. Cuando los investigadores soplaron aire en los bigotes, algunas de las células humanas respondieron.

Además, las células humanas podrían influir en el comportamiento de la rata. En experimentos posteriores, los investigadores ajustaron genéticamente los organoides para que respondieran a la luz azul. Impulsadas por un destello de luz, las neuronas dispararon señales y los investigadores recompensaron a las ratas con agua. Pronto, las ratas aprendieron a moverse hacia el surtidor de agua cuando sus células organoides humanas enviaban señales.

En las pruebas de comportamiento, las ratas con implantes humanos no mostraron signos de mayor inteligencia o memoria; de hecho, los investigadores estaban más preocupados por los déficits. Los organoides humanos estaban empujando los cerebros de sus anfitriones, después de todo. “¿Habrá déficit de memoria? ¿Habrá déficits motores? ¿Habrá convulsiones? preguntó Pascua. Pero después de pruebas exhaustivas, incluidas pruebas de comportamiento, electroencefalogramas y resonancias magnéticas, "no pudimos encontrar diferencias", dice Pasca.

Otros experimentos incluyeron células nerviosas de personas con un trastorno genético llamado síndrome de Timothy, un trastorno grave del desarrollo que afecta el crecimiento del cerebro. Los organoides en crecimiento creados con las células de estos pacientes en cerebros de ratas podrían revelar diferencias que otras técnicas no revelarían, razonaron los investigadores. Efectivamente, las neuronas en estos organoides tenían dendritas receptoras de mensajes menos complejas que las de los organoides derivados de personas sin el síndrome.

Los organoides elaborados a partir de células específicas de pacientes podrían algún día incluso servir como sujetos de prueba para tratamientos, dice Pasca. “Los trastornos desafiantes requerirán enfoques audaces”, dice. "Tendremos que construir modelos humanos que recapitulen más aspectos del cerebro humano para estudiar estas condiciones humanas únicas".

CITAS

O. Revah et al. Maduración e integración de circuitos de organoides corticales humanos trasplantados. Nature _ Publicado en línea el 12 de octubre de 2022. doi: 10.1038/s41586-022-05277-w.