Largo tiempo consideradas principalmente como soporte estructural, las membranas celulares también influyen en cómo las células responden a señales y podrían contribuir al crecimiento de células cancerosas.

Las células están envueltas por una membrana lipídica que les da estructura y proporciona una barrera entre la célula y su entorno. Sin embargo, recientemente han surgido pruebas que sugieren que estas membranas hacen más que simplemente proporcionar protección: también influyen en el comportamiento de los receptores de proteínas incrustados en ellas.

Un nuevo estudio realizado por químicos del MIT aporta evidencias adicionales a esa idea. Los investigadores encontraron que cambiar la composición de la membrana celular puede alterar la función de un receptor de membrana que promueve la proliferación.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) puede quedar bloqueado en un estado sobreactivado cuando la membrana celular presenta una concentración más alta de lo normal de lípidos con carga negativa, descubrieron los investigadores. Esto podría ayudar a explicar por qué las células cancerosas con altos niveles de esos lípidos entran en un estado altamente proliferativo que les permite dividirse sin control.

"El dogma tradicional sobre lo que hace una membrana es que es sólo un andamio, una estructura organizativa. Sin embargo, cada vez hay más observaciones que sugieren que quizás estos lípidos de membrana realmente están desempeñando un papel en la función de los receptores", señala Gabriela Schlau-Cohen, profesora de Química Robert T. Haslam y Bradley Dewey en el MIT y autora principal del estudio.

Los hallazgos abren la posibilidad de descubrir nuevas formas de tratar tumores neutralizando la carga negativa, lo que podría reducir la señalización del EGFR, añade.

Shwetha Srinivasan, doctora por el MIT en 2022, es la autora principal del artículo, que aparece en la revista eLife. Otros autores incluyen a los ex posdoctorados del MIT Xingcheng Lin y Raju Regmi, Xuyan Chen (doctoranda en 2025), y Bin Zhang, profesor asociado de química en el MIT.

Dinámica de los receptores

El receptor de EGF, que se encuentra en las células que recubren superficies y órganos del cuerpo, es uno de muchos receptores que ayudan a controlar el crecimiento celular. Algunos tipos de cáncer, especialmente el cáncer de pulmón y el glioblastoma, sobreexpresan el receptor de EGF, lo que puede llevar a un crecimiento descontrolado.

Como la mayoría de las proteínas receptoras, el EGFR atraviesa toda la membrana celular. Hasta hace poco, era difícil estudiar cómo se transmiten las señales a través de todo el receptor debido a la dificultad de crear membranas con proteínas que la atraviesen completamente y luego estudiar ambos extremos de esas proteínas.

Para facilitar el estudio de estos procesos de señalización, el laboratorio de Schlau-Cohen utiliza nanodiscos, un tipo especial de membrana autoensamblable que imita la membrana celular. Al fabricar estos discos, los investigadores pueden incrustar receptores en ellos, lo que permite estudiar la función del receptor completo.

Mediante una técnica llamada FRET de molécula individual (transferencia de energía por resonancia de fluorescencia), los investigadores pueden estudiar cómo cambia la forma del receptor bajo diferentes condiciones. El FRET de molécula individual les permite medir la distancia entre distintas partes de la proteína etiquetándolas con marcas fluorescentes y luego midiendo la rapidez con la que la energía se transfiere entre dichas marcas.

En trabajos anteriores, Schlau-Cohen y Zhang utilizaron FRET de molécula individual y simulaciones de dinámica molecular para revelar lo que sucede cuando el EGFR se une al EGF. Descubrieron que esta unión provoca que la sección transmembrana del receptor cambie de forma, y ese cambio activa la sección del receptor que se extiende dentro de la célula, lo que pone en marcha la maquinaria celular que estimula el crecimiento.

Atrapado en un estado sobreactivado

En el nuevo estudio, los investigadores emplearon un enfoque similar para analizar cómo alterar la composición de la membrana afecta la función del receptor. Primero, exploraron cómo niveles elevados de lípidos con carga negativa afectarían la membrana celular y la función del EGFR.

Normalmente, aproximadamente el 15 por ciento de la membrana celular está compuesta de lípidos con carga negativa. Los investigadores encontraron que las membranas con lípidos negativos en un rango de 15 a 30 por ciento se comportaban normalmente, pero si ese nivel alcanzaba el 60 por ciento, entonces el receptor EGFR quedaba bloqueado en un estado activado.

En ese estado, la vía de señalización procrescimiento permanece encendida todo el tiempo, incluso cuando no hay EGF unido al receptor. Muchas células cancerosas muestran un aumento de estos lípidos, y este mecanismo podría ayudar a explicar por qué esas células crecen sin control, explica Schlau-Cohen.

"Si la membrana tiene altos niveles de lípidos con carga negativa, entonces siempre está en esa conformación abierta. No importa si el ligando está unido o no", dice. "Siempre está en la conformación que indica a la célula que crezca, no solo cuando el EGF se une."

Los investigadores también usaron este sistema para analizar el papel del colesterol en la función del EGFR. Cuando crearon nanodiscos con niveles elevados de colesterol, encontraron que las membranas se volvían más rígidas, y esta rigidez suprimía la señalización del EGFR.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud (National Institutes of Health) y el Departamento de Química del MIT.

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