Los fármacos sólo pueden funcionar si se adhieren a sus proteínas objetivo en el organismo. Evaluar esa adherencia es un obstáculo clave en el proceso de descubrimiento y selección de fármacos. Una nueva investigación que combina la química y el aprendizaje automático podría reducir ese obstáculo.

La nueva técnica, denominada DeepBAR, calcula rápidamente las afinidades de unión entre los fármacos candidatos y sus objetivos. El método permite realizar cálculos precisos en una fracción de tiempo en comparación con los métodos anteriores más avanzados. Los investigadores afirman que DeepBAR podría acelerar algún día el ritmo del descubrimiento de fármacos y la ingeniería de proteínas.

"Nuestro método es órdenes de magnitud más rápido que antes, lo que significa que podemos tener un descubrimiento de fármacos que sea eficiente y fiable", dice Bin Zhang, profesor de desarrollo de carrera de Pfizer-Laubach en Química en el MIT, miembro asociado del Instituto Broad del MIT y Harvard, y coautor de un nuevo artículo que describe la técnica.

La investigación aparece hoy en la revista Journal of Physical Chemistry Letters. El autor principal del estudio es Xinqiang Ding, postdoctorado en el Departamento de Química del MIT.

La afinidad entre una molécula de fármaco y una proteína objetivo se mide por una cantidad llamada energía libre de unión: cuanto más pequeña sea la cifra, más pegajosa será la unión. "Una energía libre de unión más baja significa que el fármaco puede competir mejor con otras moléculas", dice Zhang, "lo que significa que puede interrumpir con mayor eficacia la función normal de la proteína". El cálculo de la energía libre de unión de un candidato a fármaco proporciona un indicador de la eficacia potencial de un medicamento. Pero es una cantidad difícil de precisar.

Los métodos para calcular la energía libre de unión se dividen en dos grandes categorías, cada una con sus propios inconvenientes. Una categoría calcula la cantidad con exactitud, lo que consume mucho tiempo y recursos informáticos. La segunda categoría es menos costosa desde el punto de vista computacional, pero sólo produce una aproximación de la energía libre de enlace. Zhang y Ding idearon un enfoque para obtener lo mejor de ambos mundos.

Exacta y eficiente

DeepBAR calcula la energía libre de enlace de forma exacta, pero requiere sólo una fracción de los cálculos que exigían los métodos anteriores. La nueva técnica combina los cálculos químicos tradicionales con los recientes avances en el aprendizaje automático.

El término "BAR" en DeepBAR significa "relación de aceptación de Bennett", un algoritmo utilizado desde hace décadas en los cálculos exactos de la energía libre de enlace. El uso de la relación de aceptación de Bennet suele requerir el conocimiento de dos estados "finales" (por ejemplo, una molécula de fármaco unida a una proteína y una molécula de fármaco completamente disociada de una proteína), además del conocimiento de muchos estados intermedios (por ejemplo, distintos niveles de unión parcial), todo lo cual reduce la velocidad de cálculo.

DeepBAR recorta esos estados intermedios desplegando la relación de aceptación de Bennett en marcos de aprendizaje automático llamados modelos generativos profundos. "Estos modelos crean un estado de referencia para cada punto final, el estado ligado y el estado no ligado", explica Zhang. Estos dos estados de referencia son lo suficientemente similares como para poder utilizar directamente el ratio de aceptación de Bennett, sin todos los costosos pasos intermedios.

Al utilizar modelos generativos profundos, los investigadores tomaron prestado el campo de la visión por ordenador. "Es básicamente el mismo modelo que se utiliza para la síntesis de imágenes por ordenador", dice Zhang. "Tratamos cada estructura molecular como una imagen que el modelo puede aprender. Así que este proyecto se basa en el esfuerzo de la comunidad de aprendizaje automático".

Aunque la adaptación de un enfoque de visión por ordenador a la química fue la principal innovación de DeepBAR, el cruce también planteó algunos retos. "Estos modelos se desarrollaron originalmente para imágenes en 2D", dice Ding. "Pero aquí tenemos proteínas y moléculas: es realmente una estructura en 3D. Así que adaptar esos métodos en nuestro caso fue el mayor reto técnico que tuvimos que superar."

Un futuro más rápido para el cribado de fármacos

En las pruebas realizadas con pequeñas moléculas similares a las proteínas, DeepBAR calculó la energía libre de unión casi 50 veces más rápido que los métodos anteriores. Zhang afirma que esa eficacia significa que "podemos empezar a pensar en utilizarlo para el cribado de fármacos, en particular en el contexto de Covid". DeepBAR tiene exactamente la misma precisión que el estándar de oro, pero es mucho más rápido". Los investigadores añaden que, además del cribado de fármacos, DeepBAR podría ayudar al diseño y la ingeniería de proteínas, ya que el método podría utilizarse para modelar las interacciones entre múltiples proteínas.

DeepBAR es "un trabajo computacional realmente bueno" con algunos obstáculos que hay que superar antes de que pueda utilizarse en el descubrimiento de fármacos en el mundo real, dice Michael Gilson, profesor de ciencias farmacéuticas de la Universidad de California en San Diego, que no participó en la investigación. Dice que DeepBAR tendría que ser validado con datos experimentales complejos. "Eso sin duda planteará retos adicionales, y puede requerir añadir más aproximaciones".

En el futuro, los investigadores planean mejorar la capacidad de DeepBAR para ejecutar cálculos para proteínas de gran tamaño, una tarea que ha sido posible gracias a los recientes avances en la ciencia de la computación. "Esta investigación es un ejemplo de la combinación de los métodos tradicionales de la química computacional, desarrollados durante décadas, con los últimos avances del aprendizaje automático", dice Ding. "Así, hemos conseguido algo que hasta ahora habría sido imposible".

Esta investigación fue financiada, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud.