El análisis de las mutaciones genéticas relacionadas con enfermedades como el cáncer ha arrojado muchos objetivos farmacológicos potenciales. Sin embargo, un número significativo de estas proteínas se consideran "no susceptibles de tratamiento", principalmente porque su estructura es demasiado flexible para que cualquier tipo de fármaco de molécula pequeña se una a ella.

Angela Koehler, profesora asociada de ingeniería biológica en el MIT, se ha propuesto como misión encontrar formas de drogar estos objetivos. Al apuntar a las proteínas que interactúan con las proteínas que no se pueden drogar, puede desactivarlas indirectamente o reducir su impacto. Este enfoque ya ha producido un fármaco potencial contra el cáncer que se encuentra en ensayos clínicos en etapa inicial, con otros en preparación.

"En nuestro laboratorio, pensamos en múltiples estrategias moleculares para perturbar la función de la red reguladora de la transcripción en la que reside un objetivo. A veces, eso va directamente tras el objetivo y, a veces, aprovecha las proteínas asociadas", dice Koehler, quien también es miembro. del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer del MIT.

Koehler, que se formó como bióloga química, desempeña muchas funciones diferentes como líder de su grupo de investigación. En un día cualquiera, puede centrar su atención en estudiar la biología de las interacciones de proteínas, diseñar nuevas herramientas para analizar estas interacciones, desarrollar enfoques químicos para diseñar nuevos medicamentos o desarrollar nuevas empresas y trabajar con compañías farmacéuticas en posibles compuestos de medicamentos.

“La medida del éxito del MIT es el impacto que generas, ya sea escribiendo artículos o traduciendo tu trabajo al resto del mundo”, dice. “Cada vez más estamos transformando activos de nuestro laboratorio en empresas de biotecnología o asociándonos con empresas farmacéuticas. Estamos tratando de reducir la barrera para que nuestros colegas de la industria piensen en algunos de estos objetivos más desafiantes”.

“Problemas biológicamente interesantes”

Koehler, que creció en Portland, Oregón, tenía 4 años cuando el cercano Monte St. Helens entró en erupción en 1980, un evento que la aterrorizó y estimuló su interés por la ciencia.

“Todos los años, para ayudarme a superar el trauma de vivir junto a un volcán, mis padres nos llevaban a la montaña”, recuerda Koehler. “Cada año, podías ir un poco más lejos, pero al principio era solo una devastación general. Más tarde, podías ver los campos que crecían con flores y la vida comenzaba a regresar”.

Ver de cerca esa devastación y recuperación inspiró un interés en la geología y más tarde en otras áreas de la ciencia, especialmente la biología. En Reed College, comenzó como estudiante de pre-medicina, pero pronto se dio cuenta de que estaba más interesada en los aspectos moleculares de la biología que en convertirse en doctora.

Durante su tercer año en Reed, Barbara Imperiali, entonces profesora de química en Caltech (y ahora miembro de la facultad del MIT), vino a dar una conferencia que Koehler recuerda como el evento que la inspiró a ir a la escuela de posgrado y seguir una carrera en academia

“Ella vino a Reed y dio esta asombrosa conferencia en un área llamada química bioorgánica. Estaba aplicando sus habilidades como química a problemas biológicamente interesantes y luego diseñando nuevos tipos de moléculas y herramientas. Y pensé, quiero ser como ella cuando sea grande”, dice Koehler. “Esa conferencia fue uno de los momentos más solidarios para darme cuenta, oh, quiero ir a hacer un doctorado”.

Después de pasar su primer año de posgrado en Caltech, Koehler se mudó a la Universidad de Harvard para terminar su doctorado, trabajando con Stuart Schreiber, profesor de química. Allí, comenzó a desarrollar tecnología que su laboratorio del MIT usa ahora, que consiste en micromatrices de pequeñas moléculas que pueden detectarse para detectar actividad contra proteínas diana.

Cuando terminó su doctorado, Schreiber, el profesor del MIT Eric Lander y otros estaban haciendo planes para un instituto de investigación que se basaría en el mapeo inicial del genoma humano. El siguiente paso lógico era tratar de determinar las funciones y propiedades de los muchos genes recién descubiertos que aparecían en el mapa genómico. El trabajo de Koehler en el desarrollo de tecnología para analizar las propiedades de las proteínas parecía encajar bien, por lo que en 2003 se unió al recién fundado Instituto Broad del MIT y Harvard.

En Broad, estableció un centro de detección de alto rendimiento que ha arrojado información sobre el papel de las proteínas vinculadas a enfermedades específicas y ayudó a identificar medicamentos que pueden atacarlas. En 2013, decidió que estaba lista para cambiar a un puesto titular y comenzó a postularse para puestos docentes, incluido uno en el Departamento de Ingeniería Biológica del MIT. Su investigación también atrajo el interés del liderazgo del Instituto Koch, y terminó siendo contratada como profesora asistente en ingeniería biológica, con su laboratorio en el Instituto Koch.

Abordar objetivos difíciles

Aunque no estudió ingeniería formalmente, la formación de Koehler como bióloga química se parece mucho al campo que en el MIT se llama ingeniería biológica, dice.

“Un biólogo químico usa herramientas y métodos químicos para estudiar sistemas biológicos y modular sistemas biológicos, y también hace cosas, al igual que los ingenieros biológicos hacen cosas”, dice ella. "La ingeniería biológica fue, con mucho, la mejor opción para mí dado que a los biólogos químicos a menudo les gusta pensar cuantitativamente".

En su laboratorio en el MIT, que está poblado por químicos, biólogos, ingenieros e informáticos, Koehler se enfoca en encontrar formas de drogar ciertos objetivos no farmacables. Gran parte de su trabajo se centra en una proteína llamada Myc, que se sobreexpresa en alrededor del 70 por ciento de los cánceres. Myc es un factor de transcripción, lo que significa que controla la expresión de muchos otros genes. La sobreexpresión de Myc conduce al crecimiento y la proliferación celular descontrolados.

Al igual que otras moléculas consideradas no susceptibles de tratamiento, Myc es muy flexible, como una hebra de espagueti. Sin una estructura distinta, es muy difícil encontrar moléculas pequeñas que se unan a él y lo inhiban. En cambio, Koehler se ha centrado en apuntar a otras proteínas que tienen asociaciones cruciales con Myc.

Hasta ahora, su trabajo ha generado posibles candidatos a fármacos que se dirigen a una proteína llamada Max , que es un socio necesario para Myc, y otra que se dirige a una molécula llamada CDK9 , que regula la actividad de Myc. Este último compuesto se encuentra ahora en ensayos clínicos en etapa inicial a cargo de Kronos Bio, una empresa cofundada por Koehler.

“Ir tras las proteínas vecinas de Myc ha resultado ser una estrategia más manejable”, dice Koehler. "Ahora estamos aplicando lo que hemos aprendido no solo a otros factores de transcripción, sino también a otros objetivos no farmacológicos como las proteínas de unión al ARN o las citoquinas, que no son farmacables por diferentes razones".

Un objetivo clave del laboratorio de Koehler es convertir su investigación en compañías que podrían usarla para desarrollar terapias potenciales. También co-enseña un curso en la ciencia y el negocio de la biotecnología, que se enfoca en desarrollar formas de llevar las tecnologías desarrolladas en la academia a un uso más amplio.

“Cuando era estudiante de posgrado en Harvard, nunca pensé que me importaría esa pieza traslacional, pero eso es parte del alma de la comunidad del MIT”, dice Koehler. “Si su tecnología o su idea tiene piernas, pasamos mucho tiempo aquí en la comunidad del MIT pensando en cómo implementar esa tecnología. Esa es otra razón por la que me siento afín a los ingenieros, aunque no tengo un título formal en ingeniería. Los ingenieros están muy enfocados en tratar de asegurarse de que su idea o invento esté bien posicionado para implementarse en un mundo más amplio y tener un impacto”.